WWW.LI.I-DOCX.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные ресурсы
 

Pages:     | 1 |   ...   | 11 | 12 || 14 | 15 |   ...   | 17 |

«Антипролиферативное действие карнозина и его производных на опухолевые клетки нейрального происхождения ...»

-- [ Страница 13 ] --

aXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlBob3NwaG9yeWxhdGlvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5S

ZWFjdGl2ZSBPeHlnZW4gU3BlY2llcy8gdG94aWNpdHk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U3dpbmU8

L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+cDM4IE1pdG9nZW4tQWN0aXZhdGVkIFByb3RlaW4gS2luYXNlczwv

a2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDA0PC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRh

dGU+Tm92PC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTkzMS04NTdYIChQcmludCkm

I3hEOzE1MjItMTQ2NiAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MTUyMjYxNTU8L2Fj

Y2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC4xMTUy

L2FqcHJlbmFsLjAwMTMyLjIwMDQ8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxyZW1vdGUtZGF0

YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPmVu

ZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjwvRW5kTm90ZT5=

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Eb25nPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAwNDwvWWVhcj48UmVj

TnVtPjM5MDwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD5bMjM1XTwvRGlzcGxheVRleHQ+PHJlY29yZD48

cmVjLW51bWJlcj4zOTA8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRi

LWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjM5MDwva2V5PjwvZm9y

ZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48

Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+RG9uZywgSi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlJh

bWFjaGFuZGlyYW4sIFMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5UaWtvbywgSy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9y

PkppYSwgWi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkxhdSwgUy4gUy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk1vbmtz

LCBULiBKLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRl



cHQuIG9mIFBoYXJtYWNvbG9neSBhbmQgVG94aWNvbG9neSwgQ29sbGVnZSBvZiBQaGFybWFjeSwg

VW5pdmVyc2l0eSBvZiBBcml6b25hIEhlYWx0aCBTY2llbmNlcyBDZW50ZXIsIFR1Y3NvbiwgQVog

ODU3MjEsIFVTQS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5FR0ZSLWluZGVwZW5kZW50

IGFjdGl2YXRpb24gb2YgcDM4IE1BUEsgYW5kIEVHRlItZGVwZW5kZW50IGFjdGl2YXRpb24gb2Yg

RVJLMS8yIGFyZSByZXF1aXJlZCBmb3IgUk9TLWluZHVjZWQgcmVuYWwgY2VsbCBkZWF0aDwvdGl0

bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5BbSBKIFBoeXNpb2wgUmVuYWwgUGh5c2lvbDwvc2Vjb25kYXJ5

LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+QW1lcmljYW4gam91cm5hbCBvZiBwaHlzaW9sb2d5LiBSZW5hbCBw

aHlzaW9sb2d5PC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QW0g

SiBQaHlzaW9sIFJlbmFsIFBoeXNpb2w8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BbWVyaWNhbiBqb3Vy

bmFsIG9mIHBoeXNpb2xvZ3kuIFJlbmFsIHBoeXNpb2xvZ3k8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+

PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkFtIEogUGh5c2lvbCBSZW5hbCBQaHlzaW9sPC9m

dWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QW1lcmljYW4gam91cm5hbCBvZiBwaHlzaW9sb2d5LiBSZW5hbCBw

aHlzaW9sb2d5PC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+RjEwNDktNTg8L3BhZ2Vz

Pjx2b2x1bWU+Mjg3PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj41PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAwNC8wNy8w

MTwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5C

bG90dGluZywgV2VzdGVybjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIERlYXRoL2RydWcgZWZmZWN0

czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxscywgQ3VsdHVyZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RW56

eW1lIEFjdGl2YXRpb24vcGh5c2lvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5FcGlkZXJtYWwgR3Jv

d3RoIEZhY3Rvci9waGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+R2VuZXMsIGVyYkItMS8g

cGh5c2lvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IZWF0LVNob2NrIFByb3RlaW5zL21ldGFib2xp

c208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SGlzdG9uZXMvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5IeWRyb2dlbiBQZXJveGlkZS9waGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+S2lkbmV5

LyBjeXRvbG9neS9lbnp5bW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkxMQy1QSzEgQ2VsbHM8L2tl





eXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWl0b2dlbi1BY3RpdmF0ZWQgUHJvdGVpbiBLaW5hc2VzLyBtZXRhYm9s

aXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlBob3NwaG9yeWxhdGlvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5S

ZWFjdGl2ZSBPeHlnZW4gU3BlY2llcy8gdG94aWNpdHk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U3dpbmU8

L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+cDM4IE1pdG9nZW4tQWN0aXZhdGVkIFByb3RlaW4gS2luYXNlczwv

a2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDA0PC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRh

dGU+Tm92PC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTkzMS04NTdYIChQcmludCkm

I3hEOzE1MjItMTQ2NiAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MTUyMjYxNTU8L2Fj

Y2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC4xMTUy

L2FqcHJlbmFsLjAwMTMyLjIwMDQ8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxyZW1vdGUtZGF0

YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPmVu

ZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjwvRW5kTm90ZT5=

ADDIN EN.CITE.DATA [235]. Таким образом, понижение уровня АФК под действием карнозина представляется одним из механизмов подавления активации ЕRK1/2 PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5SeWJha292YTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTI8L1llYXI+

PFJlY051bT4zNDU8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzIzNCwgMjM2XTwvRGlzcGxheVRleHQ+

PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj4zNDU8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFw

cD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjM0NTwv

a2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9y

ZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+UnliYWtvdmEsIFkuPC9hdXRo

b3I+PGF1dGhvcj5Ba2t1cmF0b3YsIEUuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LdWxlYnlha2luLCBLLjwv

YXV0aG9yPjxhdXRob3I+QnJvZHNrYXlhLCBPLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RGl6aGV2c2theWEs

IEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Cb2xkeXJldiwgQS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250

cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5JbnRlcm5hdGlvbmFsIEJpb3RlY2hub2xvZ2ljYWwgQ2Vu

dGVyIG9mIE1WIExvbW9ub3NvdiBNb3Njb3cgU3RhdGUgVW5pdmVyc2l0eSwgTW9zY293LCBSdXNz

aWEuIGp1bGllX3JpYmFrb3ZhQHlhaG9vLmNvbTwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxl

PlJlY2VwdG9yLW1lZGlhdGVkIG94aWRhdGl2ZSBzdHJlc3MgaW4gbXVyaW5lIGNlcmViZWxsYXIg

bmV1cm9ucyBpcyBhY2NvbXBhbmllZCBieSBwaG9zcGhvcnlsYXRpb24gb2YgTUFQIChFUksgMS8y

KSBraW5hc2U8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+Q3VyciBBZ2luZyBTY2k8L3NlY29uZGFy

eS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkN1cnJlbnQgYWdpbmcgc2NpZW5jZTwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0

bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkN1cnIgQWdpbmcgU2NpPC9mdWxsLXRpdGxlPjxh

YmJyLTE+Q3VycmVudCBhZ2luZyBzY2llbmNlPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVy

aW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5DdXJyIEFnaW5nIFNjaTwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkN1

cnJlbnQgYWdpbmcgc2NpZW5jZTwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjIyNS0z

MDwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT41PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4zPC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAx

My8wMi8wODwvZWRpdGlvbj48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAxMjwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRl

PkRlYzwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE4NzQtNjEyOCAoRWxlY3Ryb25p

Yyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MjMzODc4ODk8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91

cmxzPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlk

ZXI+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+

S3VsZWJ5YWtpbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTI8L1llYXI+PFJlY051bT44MDwvUmVjTnVtPjxy

ZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+ODA8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0i

RU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjgwPC9rZXk+

PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10

eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5LdWxlYnlha2luLCBLLjwvYXV0aG9y

PjxhdXRob3I+S2FycG92YSwgTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkxha29uc3RldmEsIEUuPC9hdXRo

b3I+PGF1dGhvcj5LcmFzYXZpbiwgTS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkJvbGR5cmV2LCBBLjwvYXV0

aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRlcGFydG1lbnQgb2Yg

QmlvY2hlbWlzdHJ5LCBTY2hvb2wgb2YgQmlvbG9neSwgUm9vbSAxNDEsIE0uVi4gTG9tb25vc292

IE1vc2NvdyBTdGF0ZSBVbml2ZXJzaXR5LCBMZW5pbiZhcG9zO3MgSGlsbHMsIEJsZGcgMS8xMiwg

MTE5OTkyLCBNb3Njb3csIFJ1c3NpYS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5DYXJu

b3NpbmUgcHJvdGVjdHMgbmV1cm9ucyBhZ2FpbnN0IG94aWRhdGl2ZSBzdHJlc3MgYW5kIG1vZHVs

YXRlcyB0aGUgdGltZSBwcm9maWxlIG9mIE1BUEsgY2FzY2FkZSBzaWduYWxpbmc8L3RpdGxlPjxz

ZWNvbmRhcnktdGl0bGU+QW1pbm8gQWNpZHM8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkFt

aW5vIGFjaWRzPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QW1p

bm8gQWNpZHM8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BbWlubyBhY2lkczwvYWJici0xPjwvcGVyaW9k

aWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QW1pbm8gQWNpZHM8L2Z1bGwtdGl0bGU+

PGFiYnItMT5BbWlubyBhY2lkczwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjkxLTY8

L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+NDM8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjE8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDEx

LzExLzIyPC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3

b3JkPkNhcm5vc2luZS8gcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgU3Vydml2

YWw8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbHMsIEN1bHR1cmVkPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNl

cmViZWxsdW0vY3l0b2xvZ3kvIGRydWcgZWZmZWN0cy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3

b3JkPkV4dHJhY2VsbHVsYXIgU2lnbmFsLVJlZ3VsYXRlZCBNQVAgS2luYXNlcy8gbWV0YWJvbGlz

bTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Ib21vY3lzdGVpbmUvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5KTksgTWl0b2dlbi1BY3RpdmF0ZWQgUHJvdGVpbiBLaW5hc2VzL21ldGFib2xpc208

L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TUFQIEtpbmFzZSBTaWduYWxpbmcgU3lzdGVtLyBkcnVnIGVmZmVj

dHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T3hpZGF0aXZlIFN0cmVzcy8gZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPlJhdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UmF0cywgV2lzdGFyPC9rZXl3b3Jk

Pjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTI8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5KdWw8

L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xNDM4LTIxOTkgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4

RDswOTM5LTQ0NTEgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIyMTAxOTgxPC9hY2Nl

c3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwNy9z

MDA3MjYtMDExLTExMzUtNDwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFz

ZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9s

YW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5SeWJha292YTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTI8L1llYXI+

PFJlY051bT4zNDU8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzIzNCwgMjM2XTwvRGlzcGxheVRleHQ+

PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj4zNDU8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFw

cD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjM0NTwv

a2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9y

ZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+UnliYWtvdmEsIFkuPC9hdXRo

b3I+PGF1dGhvcj5Ba2t1cmF0b3YsIEUuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LdWxlYnlha2luLCBLLjwv

YXV0aG9yPjxhdXRob3I+QnJvZHNrYXlhLCBPLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RGl6aGV2c2theWEs

IEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Cb2xkeXJldiwgQS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250

cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5JbnRlcm5hdGlvbmFsIEJpb3RlY2hub2xvZ2ljYWwgQ2Vu

dGVyIG9mIE1WIExvbW9ub3NvdiBNb3Njb3cgU3RhdGUgVW5pdmVyc2l0eSwgTW9zY293LCBSdXNz

aWEuIGp1bGllX3JpYmFrb3ZhQHlhaG9vLmNvbTwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxl

PlJlY2VwdG9yLW1lZGlhdGVkIG94aWRhdGl2ZSBzdHJlc3MgaW4gbXVyaW5lIGNlcmViZWxsYXIg

bmV1cm9ucyBpcyBhY2NvbXBhbmllZCBieSBwaG9zcGhvcnlsYXRpb24gb2YgTUFQIChFUksgMS8y

KSBraW5hc2U8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+Q3VyciBBZ2luZyBTY2k8L3NlY29uZGFy

eS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkN1cnJlbnQgYWdpbmcgc2NpZW5jZTwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0

bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkN1cnIgQWdpbmcgU2NpPC9mdWxsLXRpdGxlPjxh

YmJyLTE+Q3VycmVudCBhZ2luZyBzY2llbmNlPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVy

aW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5DdXJyIEFnaW5nIFNjaTwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkN1

cnJlbnQgYWdpbmcgc2NpZW5jZTwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjIyNS0z

MDwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT41PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4zPC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAx

My8wMi8wODwvZWRpdGlvbj48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAxMjwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRl

PkRlYzwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE4NzQtNjEyOCAoRWxlY3Ryb25p

Yyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MjMzODc4ODk8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91

cmxzPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlk

ZXI+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+

S3VsZWJ5YWtpbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTI8L1llYXI+PFJlY051bT44MDwvUmVjTnVtPjxy

ZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+ODA8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0i

RU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjgwPC9rZXk+

PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10

eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5LdWxlYnlha2luLCBLLjwvYXV0aG9y

PjxhdXRob3I+S2FycG92YSwgTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkxha29uc3RldmEsIEUuPC9hdXRo

b3I+PGF1dGhvcj5LcmFzYXZpbiwgTS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkJvbGR5cmV2LCBBLjwvYXV0

aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRlcGFydG1lbnQgb2Yg

QmlvY2hlbWlzdHJ5LCBTY2hvb2wgb2YgQmlvbG9neSwgUm9vbSAxNDEsIE0uVi4gTG9tb25vc292

IE1vc2NvdyBTdGF0ZSBVbml2ZXJzaXR5LCBMZW5pbiZhcG9zO3MgSGlsbHMsIEJsZGcgMS8xMiwg

MTE5OTkyLCBNb3Njb3csIFJ1c3NpYS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5DYXJu

b3NpbmUgcHJvdGVjdHMgbmV1cm9ucyBhZ2FpbnN0IG94aWRhdGl2ZSBzdHJlc3MgYW5kIG1vZHVs

YXRlcyB0aGUgdGltZSBwcm9maWxlIG9mIE1BUEsgY2FzY2FkZSBzaWduYWxpbmc8L3RpdGxlPjxz

ZWNvbmRhcnktdGl0bGU+QW1pbm8gQWNpZHM8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkFt

aW5vIGFjaWRzPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QW1p

bm8gQWNpZHM8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BbWlubyBhY2lkczwvYWJici0xPjwvcGVyaW9k

aWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QW1pbm8gQWNpZHM8L2Z1bGwtdGl0bGU+

PGFiYnItMT5BbWlubyBhY2lkczwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjkxLTY8

L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+NDM8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjE8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDEx

LzExLzIyPC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3

b3JkPkNhcm5vc2luZS8gcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgU3Vydml2

YWw8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbHMsIEN1bHR1cmVkPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNl

cmViZWxsdW0vY3l0b2xvZ3kvIGRydWcgZWZmZWN0cy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3

b3JkPkV4dHJhY2VsbHVsYXIgU2lnbmFsLVJlZ3VsYXRlZCBNQVAgS2luYXNlcy8gbWV0YWJvbGlz

bTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Ib21vY3lzdGVpbmUvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5KTksgTWl0b2dlbi1BY3RpdmF0ZWQgUHJvdGVpbiBLaW5hc2VzL21ldGFib2xpc208

L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TUFQIEtpbmFzZSBTaWduYWxpbmcgU3lzdGVtLyBkcnVnIGVmZmVj

dHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T3hpZGF0aXZlIFN0cmVzcy8gZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPlJhdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UmF0cywgV2lzdGFyPC9rZXl3b3Jk

Pjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTI8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5KdWw8

L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xNDM4LTIxOTkgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4

RDswOTM5LTQ0NTEgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIyMTAxOTgxPC9hY2Nl

c3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwNy9z

MDA3MjYtMDExLTExMzUtNDwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFz

ZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9s

YW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE.DATA [234, 236]. Повышенный уровень ERK1/2 часто встречается при онкологических заболеваниях ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Roberts</Author><Year>2007</Year><RecNum>388</RecNum><DisplayText>[105]</DisplayText><record><rec-number>388</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">388</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Roberts, P. J.</author><author>Der, C. J.</author></authors></contributors><auth-address>Division of Pharmacotherapy and Experimental Therapeutics, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599-7295, USA.</auth-address><titles><title>Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer</title><secondary-title>Oncogene</secondary-title><alt-title>Oncogene</alt-title></titles><periodical><full-title>Oncogene</full-title><abbr-1>Oncogene</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Oncogene</full-title><abbr-1>Oncogene</abbr-1></alt-periodical><pages>3291-310</pages><volume>26</volume><number>22</number><edition>2007/05/15</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Drug Delivery Systems/ methods</keyword><keyword>Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases/ antagonists &amp; inhibitors/physiology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>MAP Kinase Kinase Kinases/ antagonists &amp; inhibitors/physiology</keyword><keyword>MAP Kinase Signaling System/ drug effects/physiology</keyword><keyword>Neoplasms/ drug therapy/ enzymology/genetics</keyword><keyword>raf Kinases/ antagonists &amp; inhibitors/genetics/physiology</keyword></keywords><dates><year>2007</year><pub-dates><date>May 14</date></pub-dates></dates><isbn>0950-9232 (Print)&#xD;0950-9232 (Linking)</isbn><accession-num>17496923</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.1038/sj.onc.1210422</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[105]. Ингибирование роста ERK1/2 может быть одним из механизмов антипролиферативного эффекта карнозина.

Исследование противоопухолевого эффекта производных карнозина (анзерина, гомокарнозина и D-карнозина) выявило, что только анзерин способен ингибировать рост трансформированных клеток. Также было обнаружено, при равных концентрациях (20 мМ) -аланин не оказывал какого либо влияния на опухолевые клетки, в то время как гистидин убивал все клетки (нормальные и опухолевые) ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Holliday</Author><Year>1996</Year><RecNum>73</RecNum><DisplayText>[23]</DisplayText><record><rec-number>73</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">73</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Holliday, R.

</author><author>McFarland, G. A.</author></authors></contributors><auth-address>CSIRO Division of Biomolecular Engineering, Sydney Laboratory, NSW, Australia.</auth-address><titles><title>Inhibition of the growth of transformed and neoplastic cells by the dipeptide carnosine</title><secondary-title>Br J Cancer</secondary-title><alt-title>British journal of cancer</alt-title></titles><periodical><full-title>Br J Cancer</full-title><abbr-1>British journal of cancer</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Br J Cancer</full-title><abbr-1>British journal of cancer</abbr-1></alt-periodical><pages>966-71</pages><volume>73</volume><number>8</number><edition>1996/04/01</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Antineoplastic Agents/ pharmacology</keyword><keyword>Carnosine/ pharmacology</keyword><keyword>Cell Line, Transformed</keyword><keyword>Culture Media</keyword><keyword>Glycolysis/drug effects</keyword><keyword>HeLa Cells</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Pyruvates/metabolism</keyword><keyword>Pyruvic Acid</keyword><keyword>Simian virus 40</keyword><keyword>Tumor Cells, Cultured</keyword></keywords><dates><year>1996</year><pub-dates><date>Apr</date></pub-dates></dates><isbn>0007-0920 (Print)&#xD;0007-0920 (Linking)</isbn><accession-num>8611433</accession-num><urls></urls><custom2>PMC2075811</custom2><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[23]. Полученные данные явно указывают на определяющую роль гистидина в проявлении противоопухолевого эффекта карнозина.

1.3.4. Пинеалон. Общая характеристика и свойстваВ настоящее время установлена роль регуляторных короткоцепочечных пептидов в формировании адаптационного ответа организма на стресс и нарушения гомеостаза ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Ashmarin</Author><Year>2005</Year><RecNum>435</RecNum><DisplayText>[237]</DisplayText><record><rec-number>435</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">435</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Ashmarin, I. P.</author><author>Samonina, G. E.</author><author>Lyapina, L. A.</author><author>Kamenskii, A. A.</author><author>Levitskaya, N. G.</author><author>Grivennikov, I. A.</author><author>Dolotov, O. V.</author><author>Andreeva, L. A.</author><author>Myasoedov, N. F.</author></authors></contributors><auth-address>Chair of Animal and Human Physiology, M.V. Lomonosov Moscow State University, Vorobjevy Gory 1, Building 12, Moscow 119899, Russia.</auth-address><titles><title>Natural and hybrid (&quot;chimeric&quot;) stable regulatory glyproline peptides</title><secondary-title>Pathophysiology</secondary-title><alt-title>Pathophysiology : the official journal of the International Society for Pathophysiology / ISP</alt-title></titles><periodical><full-title>Pathophysiology</full-title><abbr-1>Pathophysiology : the official journal of the International Society for Pathophysiology / ISP</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Pathophysiology</full-title><abbr-1>Pathophysiology : the official journal of the International Society for Pathophysiology / ISP</abbr-1></alt-periodical><pages>179-185</pages><volume>11</volume><number>4</number><edition>2005/04/20</edition><dates><year>2005</year><pub-dates><date>May</date></pub-dates></dates><isbn>0928-4680 (Print)&#xD;0928-4680 (Linking)</isbn><accession-num>15837162</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.1016/j.pathophys.2004.10.001</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>Eng</language></record></Cite></EndNote>[237]. Будучи эндогенными компонентами живой клетки, пептидные биорегуляторы обладают разнообразным биологическим действием, они эффективны в низких дозах, не вызывают побочных эффектов ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Gomazkov</Author><Year>2003</Year><RecNum>436</RecNum><DisplayText>[238]</DisplayText><record><rec-number>436</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">436</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Gomazkov, O. A.</author></authors></contributors><auth-address>Oreckhovich Institute of Biomedical Chemistry of RAMS, Moscow.</auth-address><titles><title>[Regulatory molecular mechanisms of the neurochemical processes. History and the present time]</title><secondary-title>Usp Fiziol Nauk</secondary-title><alt-title>Uspekhi fiziologicheskikh nauk</alt-title></titles><periodical><full-title>Usp Fiziol Nauk</full-title><abbr-1>Uspekhi fiziologicheskikh nauk</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Usp Fiziol Nauk</full-title><abbr-1>Uspekhi fiziologicheskikh nauk</abbr-1></alt-periodical><pages>42-54</pages><volume>34</volume><number>3</number><edition>2003/08/29</edition><keywords><keyword>Aging</keyword><keyword>Animals</keyword><keyword>Apoptosis</keyword><keyword>Growth Substances/physiology</keyword><keyword>History, 20th Century</keyword><keyword>History, 21st Century</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Nervous System Diseases/physiopathology</keyword><keyword>Neurobiology/history/ trends</keyword><keyword>Neurochemistry/history/ trends</keyword><keyword>Neurons/chemistry/pathology/ physiology</keyword><keyword>Neurotransmitter Agents/physiology</keyword><keyword>Signal Transduction</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Jul-Sep</date></pub-dates></dates><orig-pub>Molekuliarnye mekhanizmy reguliatsii neirokhimicheskikh protsessov. Istoria i sovremennyi vzgliad.</orig-pub><isbn>0301-1798 (Print)&#xD;0301-1798 (Linking)</isbn><accession-num>12942761</accession-num><urls></urls><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>rus</language></record></Cite></EndNote>[238]. Однако их терапевтическое применение ограничено проницаемостью через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) и относительно быстрой скоростью распада. Преодолеть эти проблемы можно путем синтеза короткоцепочечных аналогов нейропептидов, сохраняющих их специфическую активность PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5BbmlzaW1vdjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDM8L1llYXI+

PFJlY051bT40MDU8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzIzOS0yNDNdPC9EaXNwbGF5VGV4dD48

cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjQwNTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBw

PSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+NDA1PC9r

ZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3Jl

Zi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5BbmlzaW1vdiwgVi4gTi48L2F1

dGhvcj48YXV0aG9yPktoYXZpbnNvbiwgVktoPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Qb3BvdmljaCwgSS4g

Ry48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlphYmV6aGluc2tpLCBNLiBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QWxp

bW92YSwgSS4gTi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlJvc2VuZmVsZCwgUy4gVi48L2F1dGhvcj48YXV0

aG9yPlphdmFyemluYSwgTi4gWS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlNlbWVuY2hlbmtvLCBBLiBWLjwv

YXV0aG9yPjxhdXRob3I+WWFzaGluLCBBLiBJLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1

dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRlcGFydG1lbnQgb2YgQ2FyY2lub2dlbmVzaXMgYW5kIE9uY29n

ZXJvbnRvbG9neSwgTk4gUGV0cm92IFJlc2VhcmNoIEluc3RpdHV0ZSBvZiBPbmNvbG9neSwgUGVz

b2NobnktMiwgU3QuIFBldGVyc2J1cmcsIDE5Nzc1OCwgUnVzc2lhLiBhZ2luZ0BtYWlsLnJ1PC9h

dXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+RWZmZWN0IG9mIEVwaXRhbG9uIG9uIGJpb21hcmtl

cnMgb2YgYWdpbmcsIGxpZmUgc3BhbiBhbmQgc3BvbnRhbmVvdXMgdHVtb3IgaW5jaWRlbmNlIGlu

IGZlbWFsZSBTd2lzcy1kZXJpdmVkIFNIUiBtaWNlPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkJp

b2dlcm9udG9sb2d5PC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5CaW9nZXJvbnRvbG9neTwv

YWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJpb2dlcm9udG9sb2d5

PC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QmlvZ2Vyb250b2xvZ3k8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+

PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJpb2dlcm9udG9sb2d5PC9mdWxsLXRpdGxlPjxh

YmJyLTE+QmlvZ2Vyb250b2xvZ3k8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4xOTMt

MjAyPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjQ8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjQ8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4y

MDAzLzA5LzIzPC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BZ2luZy8gbWV0YWJvbGlzbTwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkJpb2xvZ2ljYWwgTWFy

a2Vyczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Cb2R5IFRlbXBlcmF0dXJlL3BoeXNpb2xvZ3k8L2tleXdv

cmQ+PGtleXdvcmQ+Qm9keSBXZWlnaHQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Qm9uZSBNYXJyb3cgQ2Vs

bHMvdWx0cmFzdHJ1Y3R1cmU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2hyb21vc29tZSBBYmVycmF0aW9u

czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Fc3RydXMvcGh5c2lvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5G

ZWVkaW5nIEJlaGF2aW9yPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZlbWFsZTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5MaWZlIEV4cGVjdGFuY3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWljZTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5OZW9wbGFzbXMsIEV4cGVyaW1lbnRhbC9nZW5ldGljcy9tZXRhYm9saXNtLyBwaHlzaW9wYXRo

b2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T2xpZ29wZXB0aWRlcy8gcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3

b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDM8L3llYXI+PC9kYXRlcz48aXNibj4xMzg5

LTU3MjkgKFByaW50KSYjeEQ7MTM4OS01NzI5IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51

bT4xNDUwMTE4MzwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1w

cm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5n

dWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5LaGF2aW5zb248L0F1dGhvcj48WWVh

cj4yMDEzPC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+NDQyPC9SZWNOdW0+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj40NDI8

L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2

YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjQ0Mjwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYt

dHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxh

dXRob3JzPjxhdXRob3I+S2hhdmluc29uLCBWS2g8L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkR1cm5vdmEsIEEu

IE8uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Qb2x5YWtvdmEsIFYuIE8uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Ub2xp

Ym92YSwgRy4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkxpbmtvdmEsIE4uIFMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhv

cj5LdmV0bm95LCBJLiBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+S3ZldG5haWEsIFQuIFYuPC9hdXRob3I+

PGF1dGhvcj5UYXJub3Zza2F5YSwgUy4gSS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRv

cnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5JLiBQLiBQYXZsb3YgSW5zdGl0dXRlIG9mIFBoeXNpb2xvZ3ksIFJ1

c3NpYW4gQWNhZGVteSBvZiBTY2llbmNlcywgU3QuIFBldGVyc2J1cmcsIFJ1c3NpYS48L2F1dGgt

YWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5FZmZlY3RzIG9mIHBhbmNyYWdlbiBvbiB0aGUgZGlmZmVy

ZW50aWF0aW9uIG9mIHBhbmNyZWF0aWMgY2VsbHMgZHVyaW5nIHRoZWlyIGFnZWluZzwvdGl0bGU+

PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5CdWxsIEV4cCBCaW9sIE1lZDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQt

dGl0bGU+QnVsbGV0aW4gb2YgZXhwZXJpbWVudGFsIGJpb2xvZ3kgYW5kIG1lZGljaW5lPC9hbHQt

dGl0bGU+PC90aXRsZXM+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJ1bGxldGluIG9mIEV4

cGVyaW1lbnRhbCBCaW9sb2d5IGFuZCBNZWRpY2luZTwvZnVsbC10aXRsZT48L2FsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxwYWdlcz41MDEtNDwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4xNTQ8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjQ8L251

bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDEzLzAzLzE1PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5DZWxs

IEFnaW5nL2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIERpZmZlcmVudGlhdGlv

bi8gZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgTGluZTwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T2xpZ29wZXB0aWRlcy8gcGhhcm1hY29sb2d5

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlBhbmNyZWFzLyBjeXRvbG9neTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRz

PjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDEzPC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+RmViPC9kYXRlPjwvcHVi

LWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTU3My04MjIxIChFbGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MDAwNy00ODg4

IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMzQ4NjU5MTwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48

dXJscz48L3VybHM+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFz

ZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nJiN4RDtydXM8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0

ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPktoYXZpbnNvbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTI8L1llYXI+PFJlY051

bT40NDQ8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjQ0NDwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWln

bi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1

OTllZXYycyI+NDQ0PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwg

QXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5LaGF2

aW5zb24sIFZLaDwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TGluJmFwb3M7a292YSwgTi4gUy48L2F1dGhvcj48

YXV0aG9yPlBvbHlha292YSwgVi4gTy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkt2ZXRub3ksIEkuIE0uPC9h

dXRob3I+PGF1dGhvcj5CZW5iZXJpbiwgVi4gVi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkQmYXBvcztZYWtv

bm92IE0sIE0uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5UaXRrb3YsIFkuIFMuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3Jz

PjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+SS4gUC4gUGF2bG92IEluc3RpdHV0ZSBvZiBQ

aHlzaW9sb2d5LCBSdXNzaWFuIEFjYWRlbXkgb2YgU2NpZW5jZXMsIFN0LiBQZXRlcnNidXJnLCBS

dXNzaWEuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+VGV0cmFwZXB0aWRlIEgtQWxhLUds

dS1Bc3AtQXJnLU9IIHN0aW11bGF0ZXMgZXhwcmVzc2lvbiBvZiBjeXRvc2tlbGV0YWwgYW5kIG51

Y2xlYXIgbWF0cml4IHByb3RlaW5zPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkJ1bGwgRXhwIEJp

b2wgTWVkPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5CdWxsZXRpbiBvZiBleHBlcmltZW50

YWwgYmlvbG9neSBhbmQgbWVkaWNpbmU8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48YWx0LXBlcmlvZGlj

YWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QnVsbGV0aW4gb2YgRXhwZXJpbWVudGFsIEJpb2xvZ3kgYW5kIE1lZGlj

aW5lPC9mdWxsLXRpdGxlPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjU1OS02MjwvcGFnZXM+PHZv

bHVtZT4xNTM8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjQ8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDEyLzA5LzE1PC9l

ZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFwb3B0

b3Npcy9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBQcm9saWZlcmF0aW9uL2Ry

dWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxscywgQ3VsdHVyZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+Q3l0b3NrZWxldGFsIFByb3RlaW5zLyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PkZpYnJvYmxhc3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdlbmUgRXhwcmVzc2lvbiBSZWd1bGF0aW9u

LyBkcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SW1hZ2UgUHJvY2Vzc2luZywgQ29tcHV0

ZXItQXNzaXN0ZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TGFtaW4gVHlwZSBBL2dlbmV0aWNzPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPk1pY2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWljZSwgS25vY2tvdXQ8L2tleXdv

cmQ+PGtleXdvcmQ+TWljcm9zY29weSwgRmx1b3Jlc2NlbmNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk51

Y2xlYXIgTWF0cml4LUFzc29jaWF0ZWQgUHJvdGVpbnMvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+T2xpZ29wZXB0aWRlcy8gcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRh

dGVzPjx5ZWFyPjIwMTI8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5BdWc8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0

ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xNTczLTgyMjEgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4RDswMDA3LTQ4ODggKExp

bmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIyOTc3ODcwPC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxz

PjwvdXJscz48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXBy

b3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5lbmcmI3hEO3J1czwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxD

aXRlPjxBdXRob3I+TGluJmFwb3M7a292YTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTI8L1llYXI+PFJlY051

bT40NDM8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjQ0MzwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWln

bi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1

OTllZXYycyI+NDQzPC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwg

QXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5MaW4m

YXBvcztrb3ZhLCBOLiBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+S3V6bmlrLCBCLiBJLjwvYXV0aG9yPjxh

dXRob3I+S2hhdmluc29uLCBWS2g8L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PHRp

dGxlcz48dGl0bGU+W1BlcHRpZGUgQWxhLUdsdS1Bc3AtR2x5IGFuZCBpbnRlcmZlcm9uIGdhbW1h

OiB0aGVpciByb2xlIGluIGltbXVuZSByZXNwb25zZSBkdXJpbmcgYWdpbmddPC90aXRsZT48c2Vj

b25kYXJ5LXRpdGxlPkFkdiBHZXJvbnRvbDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+QWR2

YW5jZXMgaW4gZ2Vyb250b2xvZ3kgPSBVc3Bla2hpIGdlcm9udG9sb2dpaSAvIFJvc3NpaXNrYWlh

IGFrYWRlbWlpYSBuYXVrLCBHZXJvbnRvbG9naWNoZXNrb2Ugb2JzaGNoZXN0dm88L2FsdC10aXRs

ZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BZHYgR2Vyb250b2w8L2Z1bGwtdGl0

bGU+PGFiYnItMT5BZHZhbmNlcyBpbiBnZXJvbnRvbG9neSA9IFVzcGVraGkgZ2Vyb250b2xvZ2lp

IC8gUm9zc2lpc2thaWEgYWthZGVtaWlhIG5hdWssIEdlcm9udG9sb2dpY2hlc2tvZSBvYnNoY2hl

c3R2bzwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QWR2

IEdlcm9udG9sPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QWR2YW5jZXMgaW4gZ2Vyb250b2xvZ3kgPSBV

c3Bla2hpIGdlcm9udG9sb2dpaSAvIFJvc3NpaXNrYWlhIGFrYWRlbWlpYSBuYXVrLCBHZXJvbnRv

bG9naWNoZXNrb2Ugb2JzaGNoZXN0dm88L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz40

NzgtODI8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+MjU8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjM8L251bWJlcj48ZWRpdGlv

bj4yMDEzLzAxLzA4PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BZ2luZy8gaW1tdW5vbG9n

eTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5JbW11bml0eSwgSW5uYXRlLyBwaHlzaW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3

b3JkPkludGVyZmVyb24tZ2FtbWEvIGltbXVub2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+THltcGhv

Y3l0ZXMvIGltbXVub2xvZ3kvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5PbGlnb3BlcHRp

ZGVzLyBpbW11bm9sb2d5L21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHll

YXI+MjAxMjwveWVhcj48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE1NjEtOTEyNSAoUHJpbnQpJiN4RDsxNTYxLTkx

MjUgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIzMjg5MjI2PC9hY2Nlc3Npb24tbnVt

Pjx1cmxzPjwvdXJscz48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFi

YXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5ydXM8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0

ZT48QXV0aG9yPlNldm9zdGlhbm92YTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTM8L1llYXI+PFJlY051bT40

NDE8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjQ0MTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1r

ZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTll

ZXYycyI+NDQxPC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0

aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5TZXZvc3Rp

YW5vdmEsIE4uIE4uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5MaW5rb3ZhLCBOLiBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRo

b3I+UG9seWFrb3ZhLCBWLiBPLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Q2hlcnZ5YWtvdmEsIE4uIEEuPC9h

dXRob3I+PGF1dGhvcj5Lb3N0eWxldiwgQS4gVi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkR1cm5vdmEsIEEu

IE8uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LdmV0bm95LCBJLiBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QWJkdWxy

YWdpbW92LCBSLiBJLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+S2hhdmluc29uLCBWLiBILjwvYXV0aG9yPjwv

YXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPlN0LiBQZXRlcnNidXJnIEluc3Rp

dHV0ZSBvZiBCaW9yZWd1bGF0aW9uIGFuZCBHZXJvbnRvbG9neSwgUnVzc2lhbiBBY2FkZW15IG9m

IE1lZGljYWwgU2NpZW5jZXMsIFN0LiBQZXRlcnNidXJnLCBSdXNzaWEuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+

PHRpdGxlcz48dGl0bGU+SW1tdW5vbW9kdWxhdGluZyBlZmZlY3RzIG9mIFZpbG9uIGFuZCBpdHMg

YW5hbG9ndWUgaW4gdGhlIGN1bHR1cmUgb2YgaHVtYW4gYW5kIGFuaW1hbCB0aHltdXMgY2VsbHM8

L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+QnVsbCBFeHAgQmlvbCBNZWQ8L3NlY29uZGFyeS10aXRs

ZT48YWx0LXRpdGxlPkJ1bGxldGluIG9mIGV4cGVyaW1lbnRhbCBiaW9sb2d5IGFuZCBtZWRpY2lu

ZTwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5CdWxsZXRp

biBvZiBFeHBlcmltZW50YWwgQmlvbG9neSBhbmQgTWVkaWNpbmU8L2Z1bGwtdGl0bGU+PC9hbHQt

cGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+NTYyLTU8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+MTU0PC92b2x1bWU+PG51bWJl

cj40PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAxMy8wMy8xNTwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdv

cmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DRDgtUG9zaXRpdmUgVC1MeW1waG9jeXRlcy9j

eXRvbG9neS9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBEaWZmZXJlbnRpYXRp

b24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGxzLCBDdWx0dXJlZDwva2V5d29y

ZD48a2V5d29yZD5EaXBlcHRpZGVzLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVt

YW5zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkltbXVub21vZHVsYXRpb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPkx5bXBob2N5dGVzL2N5dG9sb2d5L2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5SYXRzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJhdHMsIFdpc3Rhcjwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5ULUx5bXBob2N5dGUgU3Vic2V0cy9jeXRvbG9neS9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+VGh5bXVzIEdsYW5kLyBjeXRvbG9neTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRl

cz48eWVhcj4yMDEzPC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+RmViPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVz

PjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTU3My04MjIxIChFbGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MDAwNy00ODg4IChMaW5r

aW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMzQ4NjYwNDwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48

L3VybHM+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92

aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nJiN4RDtydXM8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0Vu

ZE5vdGU+

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5BbmlzaW1vdjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDM8L1llYXI+

PFJlY051bT40MDU8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzIzOS0yNDNdPC9EaXNwbGF5VGV4dD48

cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjQwNTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBw

PSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+NDA1PC9r

ZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3Jl

Zi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5BbmlzaW1vdiwgVi4gTi48L2F1

dGhvcj48YXV0aG9yPktoYXZpbnNvbiwgVktoPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Qb3BvdmljaCwgSS4g

Ry48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlphYmV6aGluc2tpLCBNLiBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QWxp

bW92YSwgSS4gTi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlJvc2VuZmVsZCwgUy4gVi48L2F1dGhvcj48YXV0

aG9yPlphdmFyemluYSwgTi4gWS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlNlbWVuY2hlbmtvLCBBLiBWLjwv

YXV0aG9yPjxhdXRob3I+WWFzaGluLCBBLiBJLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1

dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRlcGFydG1lbnQgb2YgQ2FyY2lub2dlbmVzaXMgYW5kIE9uY29n

ZXJvbnRvbG9neSwgTk4gUGV0cm92IFJlc2VhcmNoIEluc3RpdHV0ZSBvZiBPbmNvbG9neSwgUGVz

b2NobnktMiwgU3QuIFBldGVyc2J1cmcsIDE5Nzc1OCwgUnVzc2lhLiBhZ2luZ0BtYWlsLnJ1PC9h

dXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+RWZmZWN0IG9mIEVwaXRhbG9uIG9uIGJpb21hcmtl

cnMgb2YgYWdpbmcsIGxpZmUgc3BhbiBhbmQgc3BvbnRhbmVvdXMgdHVtb3IgaW5jaWRlbmNlIGlu

IGZlbWFsZSBTd2lzcy1kZXJpdmVkIFNIUiBtaWNlPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkJp

b2dlcm9udG9sb2d5PC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5CaW9nZXJvbnRvbG9neTwv

YWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJpb2dlcm9udG9sb2d5

PC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QmlvZ2Vyb250b2xvZ3k8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+

PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJpb2dlcm9udG9sb2d5PC9mdWxsLXRpdGxlPjxh

YmJyLTE+QmlvZ2Vyb250b2xvZ3k8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4xOTMt

MjAyPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjQ8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjQ8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4y

MDAzLzA5LzIzPC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BZ2luZy8gbWV0YWJvbGlzbTwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkJpb2xvZ2ljYWwgTWFy

a2Vyczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Cb2R5IFRlbXBlcmF0dXJlL3BoeXNpb2xvZ3k8L2tleXdv

cmQ+PGtleXdvcmQ+Qm9keSBXZWlnaHQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Qm9uZSBNYXJyb3cgQ2Vs

bHMvdWx0cmFzdHJ1Y3R1cmU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2hyb21vc29tZSBBYmVycmF0aW9u

czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Fc3RydXMvcGh5c2lvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5G

ZWVkaW5nIEJlaGF2aW9yPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZlbWFsZTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5MaWZlIEV4cGVjdGFuY3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWljZTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5OZW9wbGFzbXMsIEV4cGVyaW1lbnRhbC9nZW5ldGljcy9tZXRhYm9saXNtLyBwaHlzaW9wYXRo

b2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T2xpZ29wZXB0aWRlcy8gcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3

b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDM8L3llYXI+PC9kYXRlcz48aXNibj4xMzg5

LTU3MjkgKFByaW50KSYjeEQ7MTM4OS01NzI5IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51

bT4xNDUwMTE4MzwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1w

cm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5n

dWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5LaGF2aW5zb248L0F1dGhvcj48WWVh

cj4yMDEzPC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+NDQyPC9SZWNOdW0+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj40NDI8

L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2

YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjQ0Mjwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYt

dHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxh

dXRob3JzPjxhdXRob3I+S2hhdmluc29uLCBWS2g8L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkR1cm5vdmEsIEEu

IE8uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Qb2x5YWtvdmEsIFYuIE8uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Ub2xp

Ym92YSwgRy4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkxpbmtvdmEsIE4uIFMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhv

cj5LdmV0bm95LCBJLiBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+S3ZldG5haWEsIFQuIFYuPC9hdXRob3I+

PGF1dGhvcj5UYXJub3Zza2F5YSwgUy4gSS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRv

cnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5JLiBQLiBQYXZsb3YgSW5zdGl0dXRlIG9mIFBoeXNpb2xvZ3ksIFJ1

c3NpYW4gQWNhZGVteSBvZiBTY2llbmNlcywgU3QuIFBldGVyc2J1cmcsIFJ1c3NpYS48L2F1dGgt

YWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5FZmZlY3RzIG9mIHBhbmNyYWdlbiBvbiB0aGUgZGlmZmVy

ZW50aWF0aW9uIG9mIHBhbmNyZWF0aWMgY2VsbHMgZHVyaW5nIHRoZWlyIGFnZWluZzwvdGl0bGU+

PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5CdWxsIEV4cCBCaW9sIE1lZDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQt

dGl0bGU+QnVsbGV0aW4gb2YgZXhwZXJpbWVudGFsIGJpb2xvZ3kgYW5kIG1lZGljaW5lPC9hbHQt

dGl0bGU+PC90aXRsZXM+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJ1bGxldGluIG9mIEV4

cGVyaW1lbnRhbCBCaW9sb2d5IGFuZCBNZWRpY2luZTwvZnVsbC10aXRsZT48L2FsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxwYWdlcz41MDEtNDwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4xNTQ8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjQ8L251

bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDEzLzAzLzE1PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5DZWxs

IEFnaW5nL2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIERpZmZlcmVudGlhdGlv

bi8gZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgTGluZTwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T2xpZ29wZXB0aWRlcy8gcGhhcm1hY29sb2d5

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlBhbmNyZWFzLyBjeXRvbG9neTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRz

PjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDEzPC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+RmViPC9kYXRlPjwvcHVi

LWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTU3My04MjIxIChFbGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MDAwNy00ODg4

IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMzQ4NjU5MTwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48

dXJscz48L3VybHM+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFz

ZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nJiN4RDtydXM8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0

ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPktoYXZpbnNvbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTI8L1llYXI+PFJlY051

bT40NDQ8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjQ0NDwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWln

bi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1

OTllZXYycyI+NDQ0PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwg

QXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5LaGF2

aW5zb24sIFZLaDwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TGluJmFwb3M7a292YSwgTi4gUy48L2F1dGhvcj48

YXV0aG9yPlBvbHlha292YSwgVi4gTy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkt2ZXRub3ksIEkuIE0uPC9h

dXRob3I+PGF1dGhvcj5CZW5iZXJpbiwgVi4gVi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkQmYXBvcztZYWtv

bm92IE0sIE0uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5UaXRrb3YsIFkuIFMuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3Jz

PjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+SS4gUC4gUGF2bG92IEluc3RpdHV0ZSBvZiBQ

aHlzaW9sb2d5LCBSdXNzaWFuIEFjYWRlbXkgb2YgU2NpZW5jZXMsIFN0LiBQZXRlcnNidXJnLCBS

dXNzaWEuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+VGV0cmFwZXB0aWRlIEgtQWxhLUds

dS1Bc3AtQXJnLU9IIHN0aW11bGF0ZXMgZXhwcmVzc2lvbiBvZiBjeXRvc2tlbGV0YWwgYW5kIG51

Y2xlYXIgbWF0cml4IHByb3RlaW5zPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkJ1bGwgRXhwIEJp

b2wgTWVkPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5CdWxsZXRpbiBvZiBleHBlcmltZW50

YWwgYmlvbG9neSBhbmQgbWVkaWNpbmU8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48YWx0LXBlcmlvZGlj

YWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QnVsbGV0aW4gb2YgRXhwZXJpbWVudGFsIEJpb2xvZ3kgYW5kIE1lZGlj

aW5lPC9mdWxsLXRpdGxlPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjU1OS02MjwvcGFnZXM+PHZv

bHVtZT4xNTM8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjQ8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDEyLzA5LzE1PC9l

ZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFwb3B0

b3Npcy9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBQcm9saWZlcmF0aW9uL2Ry

dWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxscywgQ3VsdHVyZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+Q3l0b3NrZWxldGFsIFByb3RlaW5zLyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PkZpYnJvYmxhc3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdlbmUgRXhwcmVzc2lvbiBSZWd1bGF0aW9u

LyBkcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SW1hZ2UgUHJvY2Vzc2luZywgQ29tcHV0

ZXItQXNzaXN0ZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TGFtaW4gVHlwZSBBL2dlbmV0aWNzPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPk1pY2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWljZSwgS25vY2tvdXQ8L2tleXdv

cmQ+PGtleXdvcmQ+TWljcm9zY29weSwgRmx1b3Jlc2NlbmNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk51

Y2xlYXIgTWF0cml4LUFzc29jaWF0ZWQgUHJvdGVpbnMvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+T2xpZ29wZXB0aWRlcy8gcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRh

dGVzPjx5ZWFyPjIwMTI8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5BdWc8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0

ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xNTczLTgyMjEgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4RDswMDA3LTQ4ODggKExp

bmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIyOTc3ODcwPC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxz

PjwvdXJscz48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXBy

b3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5lbmcmI3hEO3J1czwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxD

aXRlPjxBdXRob3I+TGluJmFwb3M7a292YTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTI8L1llYXI+PFJlY051

bT40NDM8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjQ0MzwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWln

bi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1

OTllZXYycyI+NDQzPC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwg

QXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5MaW4m

YXBvcztrb3ZhLCBOLiBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+S3V6bmlrLCBCLiBJLjwvYXV0aG9yPjxh

dXRob3I+S2hhdmluc29uLCBWS2g8L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PHRp

dGxlcz48dGl0bGU+W1BlcHRpZGUgQWxhLUdsdS1Bc3AtR2x5IGFuZCBpbnRlcmZlcm9uIGdhbW1h

OiB0aGVpciByb2xlIGluIGltbXVuZSByZXNwb25zZSBkdXJpbmcgYWdpbmddPC90aXRsZT48c2Vj

b25kYXJ5LXRpdGxlPkFkdiBHZXJvbnRvbDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+QWR2

YW5jZXMgaW4gZ2Vyb250b2xvZ3kgPSBVc3Bla2hpIGdlcm9udG9sb2dpaSAvIFJvc3NpaXNrYWlh

IGFrYWRlbWlpYSBuYXVrLCBHZXJvbnRvbG9naWNoZXNrb2Ugb2JzaGNoZXN0dm88L2FsdC10aXRs

ZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BZHYgR2Vyb250b2w8L2Z1bGwtdGl0

bGU+PGFiYnItMT5BZHZhbmNlcyBpbiBnZXJvbnRvbG9neSA9IFVzcGVraGkgZ2Vyb250b2xvZ2lp

IC8gUm9zc2lpc2thaWEgYWthZGVtaWlhIG5hdWssIEdlcm9udG9sb2dpY2hlc2tvZSBvYnNoY2hl

c3R2bzwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QWR2

IEdlcm9udG9sPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QWR2YW5jZXMgaW4gZ2Vyb250b2xvZ3kgPSBV

c3Bla2hpIGdlcm9udG9sb2dpaSAvIFJvc3NpaXNrYWlhIGFrYWRlbWlpYSBuYXVrLCBHZXJvbnRv

bG9naWNoZXNrb2Ugb2JzaGNoZXN0dm88L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz40

NzgtODI8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+MjU8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjM8L251bWJlcj48ZWRpdGlv

bj4yMDEzLzAxLzA4PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BZ2luZy8gaW1tdW5vbG9n

eTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5JbW11bml0eSwgSW5uYXRlLyBwaHlzaW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3

b3JkPkludGVyZmVyb24tZ2FtbWEvIGltbXVub2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+THltcGhv

Y3l0ZXMvIGltbXVub2xvZ3kvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5PbGlnb3BlcHRp

ZGVzLyBpbW11bm9sb2d5L21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHll

YXI+MjAxMjwveWVhcj48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE1NjEtOTEyNSAoUHJpbnQpJiN4RDsxNTYxLTkx

MjUgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIzMjg5MjI2PC9hY2Nlc3Npb24tbnVt

Pjx1cmxzPjwvdXJscz48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFi

YXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5ydXM8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0

ZT48QXV0aG9yPlNldm9zdGlhbm92YTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTM8L1llYXI+PFJlY051bT40

NDE8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjQ0MTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1r

ZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTll

ZXYycyI+NDQxPC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0

aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5TZXZvc3Rp

YW5vdmEsIE4uIE4uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5MaW5rb3ZhLCBOLiBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRo

b3I+UG9seWFrb3ZhLCBWLiBPLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Q2hlcnZ5YWtvdmEsIE4uIEEuPC9h

dXRob3I+PGF1dGhvcj5Lb3N0eWxldiwgQS4gVi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkR1cm5vdmEsIEEu

IE8uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LdmV0bm95LCBJLiBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QWJkdWxy

YWdpbW92LCBSLiBJLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+S2hhdmluc29uLCBWLiBILjwvYXV0aG9yPjwv

YXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPlN0LiBQZXRlcnNidXJnIEluc3Rp

dHV0ZSBvZiBCaW9yZWd1bGF0aW9uIGFuZCBHZXJvbnRvbG9neSwgUnVzc2lhbiBBY2FkZW15IG9m

IE1lZGljYWwgU2NpZW5jZXMsIFN0LiBQZXRlcnNidXJnLCBSdXNzaWEuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+

PHRpdGxlcz48dGl0bGU+SW1tdW5vbW9kdWxhdGluZyBlZmZlY3RzIG9mIFZpbG9uIGFuZCBpdHMg

YW5hbG9ndWUgaW4gdGhlIGN1bHR1cmUgb2YgaHVtYW4gYW5kIGFuaW1hbCB0aHltdXMgY2VsbHM8

L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+QnVsbCBFeHAgQmlvbCBNZWQ8L3NlY29uZGFyeS10aXRs

ZT48YWx0LXRpdGxlPkJ1bGxldGluIG9mIGV4cGVyaW1lbnRhbCBiaW9sb2d5IGFuZCBtZWRpY2lu

ZTwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5CdWxsZXRp

biBvZiBFeHBlcmltZW50YWwgQmlvbG9neSBhbmQgTWVkaWNpbmU8L2Z1bGwtdGl0bGU+PC9hbHQt

cGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+NTYyLTU8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+MTU0PC92b2x1bWU+PG51bWJl

cj40PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAxMy8wMy8xNTwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdv

cmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DRDgtUG9zaXRpdmUgVC1MeW1waG9jeXRlcy9j

eXRvbG9neS9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBEaWZmZXJlbnRpYXRp

b24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGxzLCBDdWx0dXJlZDwva2V5d29y

ZD48a2V5d29yZD5EaXBlcHRpZGVzLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVt

YW5zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkltbXVub21vZHVsYXRpb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPkx5bXBob2N5dGVzL2N5dG9sb2d5L2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5SYXRzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJhdHMsIFdpc3Rhcjwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5ULUx5bXBob2N5dGUgU3Vic2V0cy9jeXRvbG9neS9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+VGh5bXVzIEdsYW5kLyBjeXRvbG9neTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRl

cz48eWVhcj4yMDEzPC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+RmViPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVz

PjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTU3My04MjIxIChFbGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MDAwNy00ODg4IChMaW5r

aW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMzQ4NjYwNDwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48

L3VybHM+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92

aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nJiN4RDtydXM8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0Vu

ZE5vdGU+

ADDIN EN.CITE.DATA [239-243].

Пинеалон представляет собой синтетический трипептид состоящий из трех аминокислот глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты и аргинина (Glu-Asp-Arg), синтезированный на основе анализа экстракта коры головного мозга крупного рогатого скота (Рис. 1.6). Последовательность Glu-Asp-Arg была выбрана как наиболее часто встречающаяся в "активных участках" наиболее функционально-значимых в своей группе полипептидов, содержащихся в животных экстрактах.

Пинеалон демонстрирует эффективные антиоксидантные свойства. Пинеалон усиливал устойчивость экспериментальных животных к пренатальной и острой сублетальной гипобарической гипоксии. Введение пинеалона крысам чувствительным к гипоксии усиливало активность антиоксидантных ферментов – СОД и GPx. В культуре гранулярных клеток мозжечка пинеалон снижал уровень АФК и клеточную гибель, индуцированные активацией глутаматных рецепторов NMDA-класса PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Lb3ppbmE8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA4PC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+Mjk3PC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PlsyNDQsIDI0NV08L0Rpc3BsYXlUZXh0Pjxy

ZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+Mjk3PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9

IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj4yOTc8L2tl

eT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVm

LXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPktvemluYSwgTC4gUy48L2F1dGhv

cj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+W0ludmVzdGlnYXRpb24g

b2YgYW50aWh5cG94aWMgcHJvcGVydGllcyBvZiBzaG9ydCBwZXB0aWRlc108L3RpdGxlPjxzZWNv

bmRhcnktdGl0bGU+QWR2IEdlcm9udG9sPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5BZHZh

bmNlcyBpbiBnZXJvbnRvbG9neSA9IFVzcGVraGkgZ2Vyb250b2xvZ2lpIC8gUm9zc2lpc2thaWEg

YWthZGVtaWlhIG5hdWssIEdlcm9udG9sb2dpY2hlc2tvZSBvYnNoY2hlc3R2bzwvYWx0LXRpdGxl

PjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkFkdiBHZXJvbnRvbDwvZnVsbC10aXRs

ZT48YWJici0xPkFkdmFuY2VzIGluIGdlcm9udG9sb2d5ID0gVXNwZWtoaSBnZXJvbnRvbG9naWkg

LyBSb3NzaWlza2FpYSBha2FkZW1paWEgbmF1aywgR2Vyb250b2xvZ2ljaGVza29lIG9ic2hjaGVz

dHZvPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BZHYg

R2Vyb250b2w8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BZHZhbmNlcyBpbiBnZXJvbnRvbG9neSA9IFVz

cGVraGkgZ2Vyb250b2xvZ2lpIC8gUm9zc2lpc2thaWEgYWthZGVtaWlhIG5hdWssIEdlcm9udG9s

b2dpY2hlc2tvZSBvYnNoY2hlc3R2bzwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjYx

LTc8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+MjE8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjE8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4y

MDA4LzA2LzEzPC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BZGFwdGF0aW9uLCBQaHlzaW9s

b2dpY2FsL2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BZGVub3NpbmUgVHJpcGhvc3Bo

YXRlL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5Bbm94aWEvY29tcGxpY2F0aW9ucy9waHlzaW9wYXRob2xvZ3kvcHJldmVudGlvbiAmYW1wOyBj

b250cm9sPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkJlaGF2aW9yLCBBbmltYWwvZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9r

ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkJyYWluLyBkcnVnIGVmZmVjdHMvZW56eW1vbG9neS9ncm93dGggJmFt

cDsgZGV2ZWxvcG1lbnQvcGF0aG9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZlbWFsZTwva2V5d29y

ZD48a2V5d29yZD5HbHV0YXRoaW9uZSBQZXJveGlkYXNlL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+TGl2ZXIvZHJ1ZyBlZmZlY3RzL2Vuenltb2xvZ3kvZ3Jvd3RoICZhbXA7IGRldmVsb3Bt

ZW50L3BhdGhvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NYWxlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk5l

dXJvcHJvdGVjdGl2ZSBBZ2VudHMvY2hlbWlzdHJ5L3BoYXJtYWNvbG9neS8gdGhlcmFwZXV0aWMg

dXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk9saWdvcGVwdGlkZXMvY2hlbWlzdHJ5L3BoYXJtYWNvbG9n

eS8gdGhlcmFwZXV0aWMgdXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk94aWRhdGl2ZSBTdHJlc3MvZHJ1

ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlByZWduYW5jeTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Q

cmVuYXRhbCBFeHBvc3VyZSBEZWxheWVkIEVmZmVjdHMvZXRpb2xvZ3kvcGh5c2lvcGF0aG9sb2d5

L3ByZXZlbnRpb24gJmFtcDsgY29udHJvbDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5SYXRzPC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPlJhdHMsIFdpc3Rhcjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5SZXNwaXJhdG9yeSBQaHlz

aW9sb2dpY2FsIFBoZW5vbWVuYS9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U3VwZXJv

eGlkZSBEaXNtdXRhc2UvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVh

cj4yMDA4PC95ZWFyPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTU2MS05MTI1IChQcmludCkmI3hEOzE1NjEtOTEy

NSAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MTg1NDY4MjU8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+

PHVybHM+PC91cmxzPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJh

c2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPnJ1czwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRl

PjxBdXRob3I+S296aW5hPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAwODwvWWVhcj48UmVjTnVtPjI5NjwvUmVj

TnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+Mjk2PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtl

eSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj4y

OTY8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4x

NzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPktvemluYSwgTC4gUy48

L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkFydXRpdW5pYW4sIEEuIFYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5TdHZvbGlu

c2tpaSwgUy4gTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktoYXZpbnNvbiwgVktoPC9hdXRob3I+PC9hdXRo

b3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPltCaW9sb2dpY2FsIGFjdGl2aXR5IG9m

IHJlZ3VsYXRvcnkgcGVwdGlkZXMgaW4gbW9kZWwgZXhwZXJpbWVudHMgaW4gdml0cm9dPC90aXRs

ZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkFkdiBHZXJvbnRvbDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0

bGU+QWR2YW5jZXMgaW4gZ2Vyb250b2xvZ3kgPSBVc3Bla2hpIGdlcm9udG9sb2dpaSAvIFJvc3Np

aXNrYWlhIGFrYWRlbWlpYSBuYXVrLCBHZXJvbnRvbG9naWNoZXNrb2Ugb2JzaGNoZXN0dm88L2Fs

dC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BZHYgR2Vyb250b2w8L2Z1

bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BZHZhbmNlcyBpbiBnZXJvbnRvbG9neSA9IFVzcGVraGkgZ2Vyb250

b2xvZ2lpIC8gUm9zc2lpc2thaWEgYWthZGVtaWlhIG5hdWssIEdlcm9udG9sb2dpY2hlc2tvZSBv

YnNoY2hlc3R2bzwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0

bGU+QWR2IEdlcm9udG9sPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QWR2YW5jZXMgaW4gZ2Vyb250b2xv

Z3kgPSBVc3Bla2hpIGdlcm9udG9sb2dpaSAvIFJvc3NpaXNrYWlhIGFrYWRlbWlpYSBuYXVrLCBH

ZXJvbnRvbG9naWNoZXNrb2Ugb2JzaGNoZXN0dm88L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxw

YWdlcz42OC03MzwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4yMTwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+MTwvbnVtYmVyPjxl

ZGl0aW9uPjIwMDgvMDYvMTM8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFkZW5vc2luZSBU

cmlwaG9zcGhhdGUvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPkFudGlveGlkYW50cy9jaGVtaXN0cnkvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5Fcnl0aHJvY3l0ZXMvIGRydWcgZWZmZWN0cy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxr

ZXl3b3JkPkhlbW9seXNpcy9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9r

ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkxpcG9wcm90ZWlucy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

Pk5ldXJvbnMvIGRydWcgZWZmZWN0cy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk9saWdv

cGVwdGlkZXMvY2hlbWlzdHJ5LyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T3hpZGF0

aW9uLVJlZHVjdGlvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5SYXRzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJh

dHMsIFdpc3Rhcjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5SZWFjdGl2ZSBOaXRyb2dlbiBTcGVjaWVzLyBt

ZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDg8L3llYXI+PC9k

YXRlcz48aXNibj4xNTYxLTkxMjUgKFByaW50KSYjeEQ7MTU2MS05MTI1IChMaW5raW5nKTwvaXNi

bj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4xODU0NjgyNjwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PHJl

bW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFu

Z3VhZ2U+cnVzPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPn==

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Lb3ppbmE8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA4PC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+Mjk3PC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PlsyNDQsIDI0NV08L0Rpc3BsYXlUZXh0Pjxy

ZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+Mjk3PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9

IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj4yOTc8L2tl

eT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVm

LXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPktvemluYSwgTC4gUy48L2F1dGhv

cj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+W0ludmVzdGlnYXRpb24g

b2YgYW50aWh5cG94aWMgcHJvcGVydGllcyBvZiBzaG9ydCBwZXB0aWRlc108L3RpdGxlPjxzZWNv

bmRhcnktdGl0bGU+QWR2IEdlcm9udG9sPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5BZHZh

bmNlcyBpbiBnZXJvbnRvbG9neSA9IFVzcGVraGkgZ2Vyb250b2xvZ2lpIC8gUm9zc2lpc2thaWEg

YWthZGVtaWlhIG5hdWssIEdlcm9udG9sb2dpY2hlc2tvZSBvYnNoY2hlc3R2bzwvYWx0LXRpdGxl

PjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkFkdiBHZXJvbnRvbDwvZnVsbC10aXRs

ZT48YWJici0xPkFkdmFuY2VzIGluIGdlcm9udG9sb2d5ID0gVXNwZWtoaSBnZXJvbnRvbG9naWkg

LyBSb3NzaWlza2FpYSBha2FkZW1paWEgbmF1aywgR2Vyb250b2xvZ2ljaGVza29lIG9ic2hjaGVz

dHZvPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BZHYg

R2Vyb250b2w8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BZHZhbmNlcyBpbiBnZXJvbnRvbG9neSA9IFVz

cGVraGkgZ2Vyb250b2xvZ2lpIC8gUm9zc2lpc2thaWEgYWthZGVtaWlhIG5hdWssIEdlcm9udG9s

b2dpY2hlc2tvZSBvYnNoY2hlc3R2bzwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjYx

LTc8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+MjE8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjE8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4y

MDA4LzA2LzEzPC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BZGFwdGF0aW9uLCBQaHlzaW9s

b2dpY2FsL2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BZGVub3NpbmUgVHJpcGhvc3Bo

YXRlL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5Bbm94aWEvY29tcGxpY2F0aW9ucy9waHlzaW9wYXRob2xvZ3kvcHJldmVudGlvbiAmYW1wOyBj

b250cm9sPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkJlaGF2aW9yLCBBbmltYWwvZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9r

ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkJyYWluLyBkcnVnIGVmZmVjdHMvZW56eW1vbG9neS9ncm93dGggJmFt

cDsgZGV2ZWxvcG1lbnQvcGF0aG9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZlbWFsZTwva2V5d29y

ZD48a2V5d29yZD5HbHV0YXRoaW9uZSBQZXJveGlkYXNlL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+TGl2ZXIvZHJ1ZyBlZmZlY3RzL2Vuenltb2xvZ3kvZ3Jvd3RoICZhbXA7IGRldmVsb3Bt

ZW50L3BhdGhvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NYWxlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk5l

dXJvcHJvdGVjdGl2ZSBBZ2VudHMvY2hlbWlzdHJ5L3BoYXJtYWNvbG9neS8gdGhlcmFwZXV0aWMg

dXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk9saWdvcGVwdGlkZXMvY2hlbWlzdHJ5L3BoYXJtYWNvbG9n

eS8gdGhlcmFwZXV0aWMgdXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk94aWRhdGl2ZSBTdHJlc3MvZHJ1

ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlByZWduYW5jeTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Q

cmVuYXRhbCBFeHBvc3VyZSBEZWxheWVkIEVmZmVjdHMvZXRpb2xvZ3kvcGh5c2lvcGF0aG9sb2d5

L3ByZXZlbnRpb24gJmFtcDsgY29udHJvbDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5SYXRzPC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPlJhdHMsIFdpc3Rhcjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5SZXNwaXJhdG9yeSBQaHlz

aW9sb2dpY2FsIFBoZW5vbWVuYS9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U3VwZXJv

eGlkZSBEaXNtdXRhc2UvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVh

cj4yMDA4PC95ZWFyPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTU2MS05MTI1IChQcmludCkmI3hEOzE1NjEtOTEy

NSAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MTg1NDY4MjU8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+

PHVybHM+PC91cmxzPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJh

c2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPnJ1czwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRl

PjxBdXRob3I+S296aW5hPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAwODwvWWVhcj48UmVjTnVtPjI5NjwvUmVj

TnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+Mjk2PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtl

eSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj4y

OTY8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4x

NzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPktvemluYSwgTC4gUy48

L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkFydXRpdW5pYW4sIEEuIFYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5TdHZvbGlu

c2tpaSwgUy4gTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktoYXZpbnNvbiwgVktoPC9hdXRob3I+PC9hdXRo

b3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPltCaW9sb2dpY2FsIGFjdGl2aXR5IG9m

IHJlZ3VsYXRvcnkgcGVwdGlkZXMgaW4gbW9kZWwgZXhwZXJpbWVudHMgaW4gdml0cm9dPC90aXRs

ZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkFkdiBHZXJvbnRvbDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0

bGU+QWR2YW5jZXMgaW4gZ2Vyb250b2xvZ3kgPSBVc3Bla2hpIGdlcm9udG9sb2dpaSAvIFJvc3Np

aXNrYWlhIGFrYWRlbWlpYSBuYXVrLCBHZXJvbnRvbG9naWNoZXNrb2Ugb2JzaGNoZXN0dm88L2Fs

dC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BZHYgR2Vyb250b2w8L2Z1

bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BZHZhbmNlcyBpbiBnZXJvbnRvbG9neSA9IFVzcGVraGkgZ2Vyb250

b2xvZ2lpIC8gUm9zc2lpc2thaWEgYWthZGVtaWlhIG5hdWssIEdlcm9udG9sb2dpY2hlc2tvZSBv

YnNoY2hlc3R2bzwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0

bGU+QWR2IEdlcm9udG9sPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QWR2YW5jZXMgaW4gZ2Vyb250b2xv

Z3kgPSBVc3Bla2hpIGdlcm9udG9sb2dpaSAvIFJvc3NpaXNrYWlhIGFrYWRlbWlpYSBuYXVrLCBH

ZXJvbnRvbG9naWNoZXNrb2Ugb2JzaGNoZXN0dm88L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxw

YWdlcz42OC03MzwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4yMTwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+MTwvbnVtYmVyPjxl

ZGl0aW9uPjIwMDgvMDYvMTM8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFkZW5vc2luZSBU

cmlwaG9zcGhhdGUvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPkFudGlveGlkYW50cy9jaGVtaXN0cnkvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5Fcnl0aHJvY3l0ZXMvIGRydWcgZWZmZWN0cy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxr

ZXl3b3JkPkhlbW9seXNpcy9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9r

ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkxpcG9wcm90ZWlucy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

Pk5ldXJvbnMvIGRydWcgZWZmZWN0cy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk9saWdv

cGVwdGlkZXMvY2hlbWlzdHJ5LyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T3hpZGF0

aW9uLVJlZHVjdGlvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5SYXRzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJh

dHMsIFdpc3Rhcjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5SZWFjdGl2ZSBOaXRyb2dlbiBTcGVjaWVzLyBt

ZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDg8L3llYXI+PC9k

YXRlcz48aXNibj4xNTYxLTkxMjUgKFByaW50KSYjeEQ7MTU2MS05MTI1IChMaW5raW5nKTwvaXNi

bj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4xODU0NjgyNjwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PHJl

bW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFu

Z3VhZ2U+cnVzPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPn==

ADDIN EN.CITE.DATA [244, 245]. На модели пренатальной гипергомоцистеинемии было показано, что инъекции пинеалона самкам улучшают когнитивные способности потомства и способствуют развитию устойчивости к окислительному стрессу ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Arutjunyan</Author><Year>2012</Year><RecNum>294</RecNum><DisplayText>[246]</DisplayText><record><rec-number>294</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">294</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Arutjunyan, A.</author><author>Kozina, L.</author><author>Stvolinskiy, S.</author><author>Bulygina, Y.</author><author>Mashkina, A.</author><author>Khavinson, V.</author></authors></contributors><titles><title>Pinealon protects the rat offspring from prenatal hyperhomocysteinemia</title><secondary-title>Int J Clin Exp Med</secondary-title><alt-title>International journal of clinical and experimental medicine</alt-title></titles><periodical><full-title>Int J Clin Exp Med</full-title><abbr-1>International journal of clinical and experimental medicine</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Int J Clin Exp Med</full-title><abbr-1>International journal of clinical and experimental medicine</abbr-1></alt-periodical><pages>179-85</pages><volume>5</volume><number>2</number><edition>2012/05/09</edition><dates><year>2012</year></dates><isbn>1940-5901 (Electronic)&#xD;1940-5901 (Linking)</isbn><accession-num>22567179</accession-num><urls></urls><custom2>PMC3342713</custom2><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[246]. Кроме того, пинеалон препятствовал увеличению уровня АФК в гранулярных клетках мозжечка крысы под действием гомоцистеина (ГЦ) и затормаживал активацию ERK1/2 PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5LaGF2aW5zb248L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDExPC9ZZWFy

PjxSZWNOdW0+MzQ2PC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PlsyNDddPC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVj

b3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjM0NjwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJF

TiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+MzQ2PC9rZXk+

PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10

eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5LaGF2aW5zb24sIFYuPC9hdXRob3I+

PGF1dGhvcj5SaWJha292YSwgWS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkt1bGViaWFraW4sIEsuPC9hdXRo

b3I+PGF1dGhvcj5WbGFkeWNoZW5za2F5YSwgRS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktvemluYSwgTC48

L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkFydXRqdW55YW4sIEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Cb2xkeXJldiwg

QS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5TYWludC1Q

ZXRlcnNidXJnIEluc3RpdHV0ZSBvZiBCaW9yZWd1bGF0aW9uIGFuZCBHZXJvbnRvbG9neSwgU3Qu

IFBldGVyc2JlcmcsIFJ1c3NpYW4gRmVkZXJhdGlvbi48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0

aXRsZT5QaW5lYWxvbiBpbmNyZWFzZXMgY2VsbCB2aWFiaWxpdHkgYnkgc3VwcHJlc3Npb24gb2Yg

ZnJlZSByYWRpY2FsIGxldmVscyBhbmQgYWN0aXZhdGluZyBwcm9saWZlcmF0aXZlIHByb2Nlc3Nl

czwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5SZWp1dmVuYXRpb24gUmVzPC9zZWNvbmRhcnktdGl0

bGU+PGFsdC10aXRsZT5SZWp1dmVuYXRpb24gcmVzZWFyY2g8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48

cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5SZWp1dmVuYXRpb24gUmVzPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJy

LTE+UmVqdXZlbmF0aW9uIHJlc2VhcmNoPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9k

aWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5SZWp1dmVuYXRpb24gUmVzPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+UmVq

dXZlbmF0aW9uIHJlc2VhcmNoPC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+NTM1LTQx

PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjE0PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj41PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAx

MS8xMC8wODwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5DZWxsIEN5Y2xlL2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIERlYXRo

L2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIFByb2xpZmVyYXRpb24vZHJ1ZyBl

ZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgU3Vydml2YWwvZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlcmViZWxsdW0vY3l0b2xvZ3kvZHJ1ZyBlZmZlY3RzL21ldGFib2xpc208

L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RW56eW1lIEFjdGl2YXRpb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPkV4dHJhY2VsbHVsYXIgU2lnbmFsLVJlZ3VsYXRlZCBNQVAgS2luYXNlcy9tZXRh

Ym9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZyZWUgUmFkaWNhbHMvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdv

cmQ+PGtleXdvcmQ+SW50cmFjZWxsdWxhciBTcGFjZS9kcnVnIGVmZmVjdHMvbWV0YWJvbGlzbTwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5OZXV0cm9waGlsIEFjdGl2YXRpb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPk9saWdvcGVwdGlkZXMvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5QQzEyIENlbGxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJhdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UmVh

Y3RpdmUgT3h5Z2VuIFNwZWNpZXMvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRl

cz48eWVhcj4yMDExPC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+T2N0PC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVz

PjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTU1Ny04NTc3IChFbGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MTU0OS0xNjg0IChMaW5r

aW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMTk3ODA4NDwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48

L3VybHM+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjEwLjEwODkvcmVqLjIwMTEuMTE3MjwvZWxl

Y3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90

ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0Np

dGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5LaGF2aW5zb248L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDExPC9ZZWFy

PjxSZWNOdW0+MzQ2PC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PlsyNDddPC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVj

b3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjM0NjwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJF

TiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+MzQ2PC9rZXk+

PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10

eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5LaGF2aW5zb24sIFYuPC9hdXRob3I+

PGF1dGhvcj5SaWJha292YSwgWS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkt1bGViaWFraW4sIEsuPC9hdXRo

b3I+PGF1dGhvcj5WbGFkeWNoZW5za2F5YSwgRS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktvemluYSwgTC48

L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkFydXRqdW55YW4sIEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Cb2xkeXJldiwg

QS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5TYWludC1Q

ZXRlcnNidXJnIEluc3RpdHV0ZSBvZiBCaW9yZWd1bGF0aW9uIGFuZCBHZXJvbnRvbG9neSwgU3Qu

IFBldGVyc2JlcmcsIFJ1c3NpYW4gRmVkZXJhdGlvbi48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0

aXRsZT5QaW5lYWxvbiBpbmNyZWFzZXMgY2VsbCB2aWFiaWxpdHkgYnkgc3VwcHJlc3Npb24gb2Yg

ZnJlZSByYWRpY2FsIGxldmVscyBhbmQgYWN0aXZhdGluZyBwcm9saWZlcmF0aXZlIHByb2Nlc3Nl

czwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5SZWp1dmVuYXRpb24gUmVzPC9zZWNvbmRhcnktdGl0

bGU+PGFsdC10aXRsZT5SZWp1dmVuYXRpb24gcmVzZWFyY2g8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48

cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5SZWp1dmVuYXRpb24gUmVzPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJy

LTE+UmVqdXZlbmF0aW9uIHJlc2VhcmNoPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9k

aWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5SZWp1dmVuYXRpb24gUmVzPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+UmVq

dXZlbmF0aW9uIHJlc2VhcmNoPC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+NTM1LTQx

PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjE0PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj41PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAx

MS8xMC8wODwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5DZWxsIEN5Y2xlL2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIERlYXRo

L2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIFByb2xpZmVyYXRpb24vZHJ1ZyBl

ZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgU3Vydml2YWwvZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlcmViZWxsdW0vY3l0b2xvZ3kvZHJ1ZyBlZmZlY3RzL21ldGFib2xpc208

L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RW56eW1lIEFjdGl2YXRpb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPkV4dHJhY2VsbHVsYXIgU2lnbmFsLVJlZ3VsYXRlZCBNQVAgS2luYXNlcy9tZXRh

Ym9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZyZWUgUmFkaWNhbHMvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdv

cmQ+PGtleXdvcmQ+SW50cmFjZWxsdWxhciBTcGFjZS9kcnVnIGVmZmVjdHMvbWV0YWJvbGlzbTwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5OZXV0cm9waGlsIEFjdGl2YXRpb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPk9saWdvcGVwdGlkZXMvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5QQzEyIENlbGxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJhdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UmVh

Y3RpdmUgT3h5Z2VuIFNwZWNpZXMvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRl

cz48eWVhcj4yMDExPC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+T2N0PC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVz

PjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTU1Ny04NTc3IChFbGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MTU0OS0xNjg0IChMaW5r

aW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMTk3ODA4NDwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48

L3VybHM+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjEwLjEwODkvcmVqLjIwMTEuMTE3MjwvZWxl

Y3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90

ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0Np

dGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE.DATA [247]. Недавно были получены данные о возможном участии пинеалона в эпигенетической регуляции. Пинеалон проникал в ядро клетки, а также взаимодействовал с некоторыми промоторными последовательностями, в частности с одноцепочечной oligo(dGC). Интересно, что предпочтительным местом связывания пинеалона была последовательность CNG, которая также является местом метилирования ДНК PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5GZWRvcmV5ZXZhPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAxMTwvWWVh

cj48UmVjTnVtPjI5NTwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD5bMjQ4LCAyNDldPC9EaXNwbGF5VGV4

dD48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjI5NTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkg

YXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+Mjk1

PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8

L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5GZWRvcmV5ZXZhLCBMLiBJ

LjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+S2lyZWV2LCwgSUk8L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktoYXZpbnNvbiwg

VktoPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5WYW55dXNoaW4sIEIuIEYuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwv

Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+QWxsIFJ1c3NpYSBSZXNlYXJjaCBJbnN0aXR1dGUg

b2YgQWdyaWN1bHR1cmFsIEJpb3RlY2hub2xvZ3ksIFJ1c3NpYW4gQWNhZGVteSBvZiBBZ3JpY3Vs

dHVyYWwgU2NpZW5jZXMsIE1vc2NvdywgUnVzc2lhLjwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRp

dGxlPlBlbmV0cmF0aW9uIG9mIHNob3J0IGZsdW9yZXNjZW5jZS1sYWJlbGVkIHBlcHRpZGVzIGlu

dG8gdGhlIG51Y2xldXMgaW4gSGVMYSBjZWxscyBhbmQgaW4gdml0cm8gc3BlY2lmaWMgaW50ZXJh

Y3Rpb24gb2YgdGhlIHBlcHRpZGVzIHdpdGggZGVveHlyaWJvb2xpZ29udWNsZW90aWRlcyBhbmQg

RE5BPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkJpb2NoZW1pc3RyeSAoTW9zYyk8L3NlY29uZGFy

eS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkJpb2NoZW1pc3RyeS4gQmlva2hpbWlpYTwvYWx0LXRpdGxlPjwv

dGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJpb2NoZW1pc3RyeSAoTW9zYyk8L2Z1bGwt

dGl0bGU+PGFiYnItMT5CaW9jaGVtaXN0cnkuIEJpb2toaW1paWE8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGlj

YWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJpb2NoZW1pc3RyeSAoTW9zYyk8L2Z1bGwt

dGl0bGU+PGFiYnItMT5CaW9jaGVtaXN0cnkuIEJpb2toaW1paWE8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJp

b2RpY2FsPjxwYWdlcz4xMjEwLTk8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+NzY8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjEx

PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAxMS8xMS8yOTwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+

QmluZGluZyBTaXRlczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIE51Y2xldXMvY2hlbWlzdHJ5L21l

dGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q3l0b3NpbmUvY2hlbWlzdHJ5L21ldGFib2xpc208

L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RE5BL2FuYWx5c2lzL2NoZW1pc3RyeS8gbWV0YWJvbGlzbTwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5ETkEgTWV0aHlsYXRpb248L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RGVveHlyaWJv

bnVjbGVvdGlkZXMvY2hlbWlzdHJ5LyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkV0aGlk

aXVtL2FuYWxvZ3MgJmFtcDsgZGVyaXZhdGl2ZXMvYW5hbHlzaXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

Rmx1b3Jlc2NlaW4tNS1pc290aGlvY3lhbmF0ZS9jaGVtaXN0cnk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

Rmx1b3Jlc2NlbmNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZsdW9yZXNjZW50IER5ZXMvY2hlbWlzdHJ5

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkhlTGEgQ2VsbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9r

ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk9saWdvcGVwdGlkZXMvY2hlbWlzdHJ5LyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPlRyYW5zY3JpcHRpb25hbCBBY3RpdmF0aW9uPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29y

ZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTE8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5Ob3Y8L2RhdGU+PC9w

dWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xNjA4LTMwNDAgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4RDswMDA2LTI5

NzkgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIyMTE3NTQ3PC9hY2Nlc3Npb24tbnVt

Pjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTEzNC9zMDAwNjI5Nzkx

MTExMDIyPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVy

Pk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwv

cmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPktoYXZpbnNvbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTE8

L1llYXI+PFJlY051bT4yOTg8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjI5ODwvcmVjLW51

bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2

Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+Mjk4PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5h

bWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+

PGF1dGhvcj5LaGF2aW5zb24sIFYuIEtoPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5GZWRvcmV5ZXZhLCBMLiBJ

LjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+VmFueXVzaGluLCBCLiBGLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2Nv

bnRyaWJ1dG9ycz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5TaXRlLVNwZWNpZmljIEJpbmRpbmcgb2YgU2hvcnQg

UGVwdGlkZXMgd2l0aCBETkEgTW9kdWxhdGVkIEV1a2FyeW90aWMgRW5kb251Y2xlYXNlIEFjdGl2

aXR5PC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkJ1bGxldGluIG9mIEV4cGVyaW1lbnRhbCBCaW9s

b2d5IGFuZCBNZWRpY2luZTwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+QnVsbCBFeHAgQmlv

bCBNZWQ8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5CdWxsZXRp

biBvZiBFeHBlcmltZW50YWwgQmlvbG9neSBhbmQgTWVkaWNpbmU8L2Z1bGwtdGl0bGU+PC9wZXJp

b2RpY2FsPjxwYWdlcz42Ni03MDwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4xNTE8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjE8

L251bWJlcj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+cGVwdGlkZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+c2l0

ZS1zcGVjaWZpYyBiaW5kaW5nPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkROQSBlbmRvbnVjbGVhc2VzPC9r

ZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTE8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0

ZT4yMDExLzA1LzAxPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PHB1Ymxpc2hlcj5TcHJpbmdl

ciBVUzwvcHVibGlzaGVyPjxpc2JuPjAwMDctNDg4ODwvaXNibj48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxz

Pjx1cmw+aHR0cDovL2R4LmRvaS5vcmcvMTAuMTAwNy9zMTA1MTctMDExLTEyNjEtODwvdXJsPjwv

cmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwNy9zMTA1

MTctMDExLTEyNjEtODwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PGxhbmd1YWdlPkVuZ2xpc2g8

L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+AG==

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5GZWRvcmV5ZXZhPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAxMTwvWWVh

cj48UmVjTnVtPjI5NTwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD5bMjQ4LCAyNDldPC9EaXNwbGF5VGV4

dD48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjI5NTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkg

YXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+Mjk1

PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8

L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5GZWRvcmV5ZXZhLCBMLiBJ

LjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+S2lyZWV2LCwgSUk8L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktoYXZpbnNvbiwg

VktoPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5WYW55dXNoaW4sIEIuIEYuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwv

Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+QWxsIFJ1c3NpYSBSZXNlYXJjaCBJbnN0aXR1dGUg

b2YgQWdyaWN1bHR1cmFsIEJpb3RlY2hub2xvZ3ksIFJ1c3NpYW4gQWNhZGVteSBvZiBBZ3JpY3Vs

dHVyYWwgU2NpZW5jZXMsIE1vc2NvdywgUnVzc2lhLjwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRp

dGxlPlBlbmV0cmF0aW9uIG9mIHNob3J0IGZsdW9yZXNjZW5jZS1sYWJlbGVkIHBlcHRpZGVzIGlu

dG8gdGhlIG51Y2xldXMgaW4gSGVMYSBjZWxscyBhbmQgaW4gdml0cm8gc3BlY2lmaWMgaW50ZXJh

Y3Rpb24gb2YgdGhlIHBlcHRpZGVzIHdpdGggZGVveHlyaWJvb2xpZ29udWNsZW90aWRlcyBhbmQg

RE5BPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkJpb2NoZW1pc3RyeSAoTW9zYyk8L3NlY29uZGFy

eS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkJpb2NoZW1pc3RyeS4gQmlva2hpbWlpYTwvYWx0LXRpdGxlPjwv

dGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJpb2NoZW1pc3RyeSAoTW9zYyk8L2Z1bGwt

dGl0bGU+PGFiYnItMT5CaW9jaGVtaXN0cnkuIEJpb2toaW1paWE8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGlj

YWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJpb2NoZW1pc3RyeSAoTW9zYyk8L2Z1bGwt

dGl0bGU+PGFiYnItMT5CaW9jaGVtaXN0cnkuIEJpb2toaW1paWE8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJp

b2RpY2FsPjxwYWdlcz4xMjEwLTk8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+NzY8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjEx

PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAxMS8xMS8yOTwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+

QmluZGluZyBTaXRlczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIE51Y2xldXMvY2hlbWlzdHJ5L21l

dGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q3l0b3NpbmUvY2hlbWlzdHJ5L21ldGFib2xpc208

L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RE5BL2FuYWx5c2lzL2NoZW1pc3RyeS8gbWV0YWJvbGlzbTwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5ETkEgTWV0aHlsYXRpb248L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RGVveHlyaWJv

bnVjbGVvdGlkZXMvY2hlbWlzdHJ5LyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkV0aGlk

aXVtL2FuYWxvZ3MgJmFtcDsgZGVyaXZhdGl2ZXMvYW5hbHlzaXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

Rmx1b3Jlc2NlaW4tNS1pc290aGlvY3lhbmF0ZS9jaGVtaXN0cnk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

Rmx1b3Jlc2NlbmNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZsdW9yZXNjZW50IER5ZXMvY2hlbWlzdHJ5

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkhlTGEgQ2VsbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9r

ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk9saWdvcGVwdGlkZXMvY2hlbWlzdHJ5LyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPlRyYW5zY3JpcHRpb25hbCBBY3RpdmF0aW9uPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29y

ZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTE8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5Ob3Y8L2RhdGU+PC9w

dWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xNjA4LTMwNDAgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4RDswMDA2LTI5

NzkgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIyMTE3NTQ3PC9hY2Nlc3Npb24tbnVt

Pjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTEzNC9zMDAwNjI5Nzkx

MTExMDIyPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVy

Pk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwv

cmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPktoYXZpbnNvbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTE8

L1llYXI+PFJlY051bT4yOTg8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjI5ODwvcmVjLW51

bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2

Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+Mjk4PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5h

bWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+

PGF1dGhvcj5LaGF2aW5zb24sIFYuIEtoPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5GZWRvcmV5ZXZhLCBMLiBJ

LjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+VmFueXVzaGluLCBCLiBGLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2Nv

bnRyaWJ1dG9ycz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5TaXRlLVNwZWNpZmljIEJpbmRpbmcgb2YgU2hvcnQg

UGVwdGlkZXMgd2l0aCBETkEgTW9kdWxhdGVkIEV1a2FyeW90aWMgRW5kb251Y2xlYXNlIEFjdGl2

aXR5PC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkJ1bGxldGluIG9mIEV4cGVyaW1lbnRhbCBCaW9s

b2d5IGFuZCBNZWRpY2luZTwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+QnVsbCBFeHAgQmlv

bCBNZWQ8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5CdWxsZXRp

biBvZiBFeHBlcmltZW50YWwgQmlvbG9neSBhbmQgTWVkaWNpbmU8L2Z1bGwtdGl0bGU+PC9wZXJp

b2RpY2FsPjxwYWdlcz42Ni03MDwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4xNTE8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjE8

L251bWJlcj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+cGVwdGlkZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+c2l0

ZS1zcGVjaWZpYyBiaW5kaW5nPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkROQSBlbmRvbnVjbGVhc2VzPC9r

ZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTE8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0

ZT4yMDExLzA1LzAxPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PHB1Ymxpc2hlcj5TcHJpbmdl

ciBVUzwvcHVibGlzaGVyPjxpc2JuPjAwMDctNDg4ODwvaXNibj48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxz

Pjx1cmw+aHR0cDovL2R4LmRvaS5vcmcvMTAuMTAwNy9zMTA1MTctMDExLTEyNjEtODwvdXJsPjwv

cmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwNy9zMTA1

MTctMDExLTEyNjEtODwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PGxhbmd1YWdlPkVuZ2xpc2g8

L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+AG==

ADDIN EN.CITE.DATA [248, 249]. Исходя из способностей пинеалона модулировать внутриклеточный уровень АФК и связываться с ДНК можно предположить, что пинеалон также способен участвовать в регуляции пролиферации.

20955635Рисунок 1.6. Химическая структура молекулы пинеалона.

Подводя итог всему выше сказанному, можно заключить, что антипролиферативный эффект карнозина известен давно, однако его молекулярный механизм до сих пор непонятен. Понимание механизма действия карнозина помогло бы расширить область применения природного дипептида карнозин на практике, например в терапии опухолевых заболеваний. На сегодняшний день накоплено множество сведений об участии про- и антиоксидантов в регуляции процессов клеточной пролиферации. Поскольку, карнозин демонстрирует эффективные антиоксидантные свойства, было сделано предположение о том, что ингибирующий эффект карнозина на пролиферацию опухолевых клеток является следствием его антиоксидантной активности. Сравнительный анализ действия карнозина и его производных на пролиферацию опухолевых клеток помог бы определить функциональную нагрузку отдельных частей молекулы при антипролиферативном эффекте и пути улучшения эффективности антипролиферативных свойств карнозина.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.

1. Культуры клетокВ работе были использованы следующие клеточные линии: феохромоцитома крысы (РС-12); карцинома горла и рта (FaDu, Cal27) и молочной железы (MB231) человека; глиобластома человека (U-118-MG). Клетки PC-12 культивировали в среде RPMI 1640 с 25 мМ HEPES и 24 мМ бикарбоната натрия (ПанЭко, Россия), с добавлением 2 мМ глутамина (ПанЭко, Россия), 20 мкг/мл гентамицина (ПанЭко, Россия) и 10% эмбриональной телячьей сыворотки (ПанЭко, Россия). Клетки FaDu и Cal27 культивировали в среде DMEM (Gibco, США) с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки (HyClone, США) и 100 ед/мл ПенСтреп (Gibco, США). Клетки MB231 инкубировали в среде RPMI 1640 (Gibco, США) с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки (HyClone, США) и 100 ед/мл ПенСтреп (Gibco, США). Клетки U-118-MG культивировали в смеси DMEM:F12 (1:1) (Gibco, США) с добавлением 15 мМ HEPES (Gibco, США), 1 мМ пирувата натрия (Gibco, США), 10 мкг/мл инсулина (Sigma Aldrich, США), 5 нг/мл фактора роста фибробластов (Sigma Aldrich, США), 15% эмбриональной телячьей сыворотки (HyClone, США) и 100 ед/мл ПенСтреп (Gibco, США). Клетки содержали в СО2-инкубаторе (ShelLab, США) в присутствии 5% СО2, 98% влажности и 37С.

2.2. Исследуемые соединенияКарнозин (чистота 99%) был любезно предоставлен «Hamari Chem., Ltd», Осака, Япония. Гомокарнозин (чистота 99%) и анзерин (чистота 99%) были приобретены, соответственно, в «Hamari Chem., Ltd» и «Yaizu Suisankagaku Industry Co.,Ltd.» (чистота 99%). N-ацетилкарнозин был синтезирован рутинным путем в Лаборатории клинической и экспериментальной нейрохимии ФГБУ «НЦН» РАМН (чистота 98,7%, определена с помощью HPLC). L-гистидин--аланин был синтезирован рутинным путем в Исследовательском Институте Химического Разнообразия (чистота 98%, определена с помощью HPLC). Пинеалон был предоставлен Научно-производственным центром ревитализации и здоровья.

2.3. Исследование клеточной пролиферации2.3.1. Время удвоения популяцииВремя удвоения популяции (Тd) – это период времени, за который происходит увеличение количества клеток в два раза. Для вычисления Тd клетки высаживали в чашки Петри в небольших разведениях. Каждые два дня клетки снимали с помощью трипсина (Gibco, США), считали их количество с помощью Z1 Coulter Counter (Beckman Coulter, США) и строили кривые роста (Рис. 2.1). Время удвоения популяции (Тd) рассчитывали на экспоненциальном участке роста по формуле:

Тd=0.693t/ln(Nt/N0),

где t – время (дни), N0 – начальное количество клеток, Nt – количество клеток ко дню t. Nt вычисляли по уравнению экспоненциальной линии тренда (Рис. 2.1).

1778011430Рисунок 2.1. Пример кривой роста с экспоненциальной линией тренда и уравнением линии тренда для вычисления времени удвоения популяции. x – время (д), y – количество клеток ко дню х.

2.3.2. Эффективность посева и выживаемость клетокВыживаемость клеток определяли по их способности формировать колонии. Клетки рассеивали в низких разведениях в 60 мм чашки Петри, по истечении 10 дней клетки фиксировали 2-4 мин в 70% этаноле, разведенном на фосфатном буфере, окрашивали 10 мин с помощью раствора содержащего 0.05% бриллиантового синего G-250, 50% метанола, 5% уксусной кислоты, 45% воды. Далее подсчитывали количество колоний состоящих из 50 и более клеток и вычисляли процент клеток образовавших колонии, эффективность посева (ЭП), по формуле:

ЭП = (количество колоний/количество посаженных клеток) х 100.

Выживаемость рассчитывали как процентное соотношение ЭП в клетках, обработанных карнозином или подвергнутых действию ионизирующего излучения, к ЭП клеток в контроле.

2.4. Проточная цитометрия

В данной работе все измерения проводили на проточном цитометре FACSCalibur (BD, США), оснащенном ионным аргоновым лазером с длинной волны 488 нм и двумя светофильтрами: 585/42 нм для красной флуоресценции (PI) и 530/30 нм для зеленой флуоресценции (ФИТЦ, DCF).

2.4.1. Измерение уровня АФК

Уровень внутриклеточных АФК измеряли с помощью флуоресцентного красителя 2,7-дихлордигидрофлуоресцеин-диацетата (DCFН2-DA) (Рис. 2.2).

Рисунок 2.2.

Реакция превращения DCFH2-DA в DCF (из ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Chen</Author><Year>2010</Year><RecNum>238</RecNum><DisplayText>[250]</DisplayText><record><rec-number>238</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">238</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Chen, X.</author><author>Zhong, Z.</author><author>Xu, Z.</author><author>Chen, L.</author><author>Wang, Y.</author></authors></contributors><auth-address>Institute of Chinese Medical Sciences, University of Macau, Macau, PR China.</auth-address><titles><title>2&apos;,7&apos;-Dichlorodihydrofluorescein as a fluorescent probe for reactive oxygen species measurement: Forty years of application and controversy</title><secondary-title>Free Radic Res</secondary-title><alt-title>Free radical research</alt-title></titles><periodical><full-title>Free Radic Res</full-title><abbr-1>Free radical research</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Free Radic Res</full-title><abbr-1>Free radical research</abbr-1></alt-periodical><pages>587-604</pages><volume>44</volume><number>6</number><edition>2010/04/08</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Fluoresceins/ chemistry/ diagnostic use/metabolism</keyword><keyword>Fluorescent Dyes/ chemistry/ diagnostic use/metabolism</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Reactive Oxygen Species/ analysis</keyword></keywords><dates><year>2010</year><pub-dates><date>Jun</date></pub-dates></dates><isbn>1029-2470 (Electronic)&#xD;1029-2470 (Linking)</isbn><accession-num>20370560</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.3109/10715761003709802</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[250] с изменениями). См. пояснения в тексте.

DCFН2-DA представляет собой липофильное соединение, легко проникающее через мембрану живых клеток. Внутриклеточные эстеразы отщепляют ацетильные группы от DCFН2-DA, превращая его в 2,7-дихлордигидрофлуоресцеин (DCFН2), для которого мембрана живой клетки уже непроницаема. Под действием внутриклеточных АФК (в основном Н2О2) происходит окисление DCFН2 с образованием флуоресцирующего продукта 2,7-дихлорфлуоресцеина (DCF, ex=504 нм, em=529) ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Chen</Author><Year>2010</Year><RecNum>238</RecNum><DisplayText>[250]</DisplayText><record><rec-number>238</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">238</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Chen, X.</author><author>Zhong, Z.</author><author>Xu, Z.</author><author>Chen, L.</author><author>Wang, Y.</author></authors></contributors><auth-address>Institute of Chinese Medical Sciences, University of Macau, Macau, PR China.</auth-address><titles><title>2&apos;,7&apos;-Dichlorodihydrofluorescein as a fluorescent probe for reactive oxygen species measurement: Forty years of application and controversy</title><secondary-title>Free Radic Res</secondary-title><alt-title>Free radical research</alt-title></titles><periodical><full-title>Free Radic Res</full-title><abbr-1>Free radical research</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Free Radic Res</full-title><abbr-1>Free radical research</abbr-1></alt-periodical><pages>587-604</pages><volume>44</volume><number>6</number><edition>2010/04/08</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Fluoresceins/ chemistry/ diagnostic use/metabolism</keyword><keyword>Fluorescent Dyes/ chemistry/ diagnostic use/metabolism</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Reactive Oxygen Species/ analysis</keyword></keywords><dates><year>2010</year><pub-dates><date>Jun</date></pub-dates></dates><isbn>1029-2470 (Electronic)&#xD;1029-2470 (Linking)</isbn><accession-num>20370560</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.3109/10715761003709802</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[250]. Для измерения уровня АФК клетки инкубировали с 100 мкМ DCFН2-DA (Biotium, США) в течение 30 мин в темноте (37оС) и затем анализировали на проточном цитометре. Данные обрабатывали в программе CellQuest Pro (BD, США) и рассчитывали среднее значение интенсивности флуоресценции.

2.4.2. Определение доли мертвых клетокДолю мертвых клеток определяли по интенсивности свечения флуоресцентного красителя йодида пропидия (PI) (Рис. 2.3.А). PI количественно связывается нуклеиновыми кислотами путем интеркаляции между основаниями двойной цепи ДНК или РНК в соотношении: 1 молекула красителя на 4-5 пар оснований PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5QYXRlbDwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5Nzg8L1llYXI+PFJl

Y051bT4yMzU8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzI1MSwgMjUyXTwvRGlzcGxheVRleHQ+PHJl

Y29yZD48cmVjLW51bWJlcj4yMzU8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0i

RU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjIzNTwva2V5

PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYt

dHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+UGF0ZWwsIEQuIEouPC9hdXRob3I+

PGF1dGhvcj5TaGVuLCBDLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48dGl0bGVz

Pjx0aXRsZT5TdWdhciBwdWNrZXIgZ2VvbWV0cmllcyBhdCB0aGUgaW50ZXJjYWxhdGlvbiBzaXRl

IG9mIHByb3BpZGl1bSBkaWlvZGlkZSBpbnRvIG1pbmlhdHVyZSBSTkEgYW5kIEROQSBkdXBsZXhl

cyBpbiBzb2x1dGlvbjwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5Qcm9jIE5hdGwgQWNhZCBTY2kg

VSBTIEE8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPlByb2NlZWRpbmdzIG9mIHRoZSBOYXRp

b25hbCBBY2FkZW15IG9mIFNjaWVuY2VzIG9mIHRoZSBVbml0ZWQgU3RhdGVzIG9mIEFtZXJpY2E8

L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5Qcm9jIE5hdGwgQWNh

ZCBTY2kgVSBTIEE8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5Qcm9jZWVkaW5ncyBvZiB0aGUgTmF0aW9u

YWwgQWNhZGVteSBvZiBTY2llbmNlcyBvZiB0aGUgVW5pdGVkIFN0YXRlcyBvZiBBbWVyaWNhPC9h

YmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5Qcm9jIE5hdGwg

QWNhZCBTY2kgVSBTIEE8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5Qcm9jZWVkaW5ncyBvZiB0aGUgTmF0

aW9uYWwgQWNhZGVteSBvZiBTY2llbmNlcyBvZiB0aGUgVW5pdGVkIFN0YXRlcyBvZiBBbWVyaWNh

PC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+MjU1My03PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjc1

PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj42PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MTk3OC8wNi8wMTwvZWRpdGlvbj48

a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+RGVveHlyaWJvc2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RXRoaWRpdW0v

IGFuYWxvZ3MgJmFtcDsgZGVyaXZhdGl2ZXMvcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

Pk1hZ25ldGljIFJlc29uYW5jZSBTcGVjdHJvc2NvcHk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TnVjbGVp

YyBBY2lkIENvbmZvcm1hdGlvbi8gZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk9saWdv

ZGVveHlyaWJvbnVjbGVvdGlkZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T2xpZ29yaWJvbnVjbGVvdGlk

ZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Umlib3NlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlRlbXBlcmF0dXJl

PC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjE5Nzg8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48

ZGF0ZT5KdW48L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4wMDI3LTg0MjQgKFByaW50

KSYjeEQ7MDAyNy04NDI0IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yNzU4MjU8L2Fj

Y2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxjdXN0b20yPlBNQzM5MjU5ODwvY3VzdG9tMj48cmVt

b3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5n

dWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPldhcmluZzwv

QXV0aG9yPjxZZWFyPjE5NjU8L1llYXI+PFJlY051bT4yMzY8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMt

bnVtYmVyPjIzNjwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9

Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+MjM2PC9rZXk+PC9mb3JlaWdu

LWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250

cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5XYXJpbmcsIE0uIEouPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3Jz

PjwvY29udHJpYnV0b3JzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPkNvbXBsZXggZm9ybWF0aW9uIGJldHdlZW4g

ZXRoaWRpdW0gYnJvbWlkZSBhbmQgbnVjbGVpYyBhY2lkczwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRs

ZT5KIE1vbCBCaW9sPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5Kb3VybmFsIG9mIG1vbGVj

dWxhciBiaW9sb2d5PC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+

SiBNb2wgQmlvbDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkpvdXJuYWwgb2YgbW9sZWN1bGFyIGJpb2xv

Z3k8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkogTW9s

IEJpb2w8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5Kb3VybmFsIG9mIG1vbGVjdWxhciBiaW9sb2d5PC9h

YmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+MjY5LTgyPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjEzPC92

b2x1bWU+PG51bWJlcj4xPC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MTk2NS8wOC8wMTwvZWRpdGlvbj48a2V5

d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BbnRpcHJvdG96b2FsIEFn

ZW50czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DaGVtaWNhbCBQaGVub21lbmE8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+Q2hlbWlzdHJ5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNvbGlwaGFnZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+RG5hPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkROQSwgQmFjdGVyaWFsPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PkROQSwgVmlyYWw8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SW9uIEV4Y2hhbmdlIFJlc2lucy9jeXRvbG9n

eTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5MaXZlci9jaGVtaWNhbGx5IGluZHVjZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+TWljcm9jb2NjdXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Um5hPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PlJhdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Umlib3NvbWVzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlNwZWN0

cm9waG90b21ldHJ5PC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjE5NjU8L3llYXI+

PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5BdWc8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4wMDIy

LTI4MzYgKFByaW50KSYjeEQ7MDAyMi0yODM2IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51

bT41ODU5MDQxPC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXBy

b3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1

YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+AG==

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5QYXRlbDwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5Nzg8L1llYXI+PFJl

Y051bT4yMzU8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzI1MSwgMjUyXTwvRGlzcGxheVRleHQ+PHJl

Y29yZD48cmVjLW51bWJlcj4yMzU8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0i

RU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjIzNTwva2V5

PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYt

dHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+UGF0ZWwsIEQuIEouPC9hdXRob3I+

PGF1dGhvcj5TaGVuLCBDLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48dGl0bGVz

Pjx0aXRsZT5TdWdhciBwdWNrZXIgZ2VvbWV0cmllcyBhdCB0aGUgaW50ZXJjYWxhdGlvbiBzaXRl

IG9mIHByb3BpZGl1bSBkaWlvZGlkZSBpbnRvIG1pbmlhdHVyZSBSTkEgYW5kIEROQSBkdXBsZXhl

cyBpbiBzb2x1dGlvbjwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5Qcm9jIE5hdGwgQWNhZCBTY2kg

VSBTIEE8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPlByb2NlZWRpbmdzIG9mIHRoZSBOYXRp

b25hbCBBY2FkZW15IG9mIFNjaWVuY2VzIG9mIHRoZSBVbml0ZWQgU3RhdGVzIG9mIEFtZXJpY2E8

L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5Qcm9jIE5hdGwgQWNh

ZCBTY2kgVSBTIEE8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5Qcm9jZWVkaW5ncyBvZiB0aGUgTmF0aW9u

YWwgQWNhZGVteSBvZiBTY2llbmNlcyBvZiB0aGUgVW5pdGVkIFN0YXRlcyBvZiBBbWVyaWNhPC9h

YmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5Qcm9jIE5hdGwg

QWNhZCBTY2kgVSBTIEE8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5Qcm9jZWVkaW5ncyBvZiB0aGUgTmF0

aW9uYWwgQWNhZGVteSBvZiBTY2llbmNlcyBvZiB0aGUgVW5pdGVkIFN0YXRlcyBvZiBBbWVyaWNh

PC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+MjU1My03PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjc1

PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj42PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MTk3OC8wNi8wMTwvZWRpdGlvbj48

a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+RGVveHlyaWJvc2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RXRoaWRpdW0v

IGFuYWxvZ3MgJmFtcDsgZGVyaXZhdGl2ZXMvcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

Pk1hZ25ldGljIFJlc29uYW5jZSBTcGVjdHJvc2NvcHk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TnVjbGVp

YyBBY2lkIENvbmZvcm1hdGlvbi8gZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk9saWdv

ZGVveHlyaWJvbnVjbGVvdGlkZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T2xpZ29yaWJvbnVjbGVvdGlk

ZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Umlib3NlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlRlbXBlcmF0dXJl

PC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjE5Nzg8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48

ZGF0ZT5KdW48L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4wMDI3LTg0MjQgKFByaW50

KSYjeEQ7MDAyNy04NDI0IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yNzU4MjU8L2Fj

Y2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxjdXN0b20yPlBNQzM5MjU5ODwvY3VzdG9tMj48cmVt

b3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5n

dWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPldhcmluZzwv

QXV0aG9yPjxZZWFyPjE5NjU8L1llYXI+PFJlY051bT4yMzY8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMt

bnVtYmVyPjIzNjwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9

Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+MjM2PC9rZXk+PC9mb3JlaWdu

LWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250

cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5XYXJpbmcsIE0uIEouPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3Jz

PjwvY29udHJpYnV0b3JzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPkNvbXBsZXggZm9ybWF0aW9uIGJldHdlZW4g

ZXRoaWRpdW0gYnJvbWlkZSBhbmQgbnVjbGVpYyBhY2lkczwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRs

ZT5KIE1vbCBCaW9sPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5Kb3VybmFsIG9mIG1vbGVj

dWxhciBiaW9sb2d5PC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+

SiBNb2wgQmlvbDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkpvdXJuYWwgb2YgbW9sZWN1bGFyIGJpb2xv

Z3k8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkogTW9s

IEJpb2w8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5Kb3VybmFsIG9mIG1vbGVjdWxhciBiaW9sb2d5PC9h

YmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+MjY5LTgyPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjEzPC92

b2x1bWU+PG51bWJlcj4xPC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MTk2NS8wOC8wMTwvZWRpdGlvbj48a2V5

d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BbnRpcHJvdG96b2FsIEFn

ZW50czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DaGVtaWNhbCBQaGVub21lbmE8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+Q2hlbWlzdHJ5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNvbGlwaGFnZXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+RG5hPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkROQSwgQmFjdGVyaWFsPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PkROQSwgVmlyYWw8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SW9uIEV4Y2hhbmdlIFJlc2lucy9jeXRvbG9n

eTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5MaXZlci9jaGVtaWNhbGx5IGluZHVjZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+TWljcm9jb2NjdXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Um5hPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PlJhdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Umlib3NvbWVzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlNwZWN0

cm9waG90b21ldHJ5PC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjE5NjU8L3llYXI+

PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5BdWc8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4wMDIy

LTI4MzYgKFByaW50KSYjeEQ7MDAyMi0yODM2IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51

bT41ODU5MDQxPC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXBy

b3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1

YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+AG==

ADDIN EN.CITE.DATA [251, 252]. После связывания с нуклеиновой кислотой флуоресценция PI усиливается в 20 - 30 раз и максимум испускания смещается на 15 нм в УФ-сторону (максимум поглощения (ex) 535 нм, максимум испускания (em) – 617 нм) ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Arndt-Jovin</Author><Year>1989</Year><RecNum>237</RecNum><DisplayText>[253]</DisplayText><record><rec-number>237</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">237</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Arndt-Jovin, D. J.</author><author>Jovin, T. M.</author></authors></contributors><auth-address>Department of Molecular Biology, Max Planck Institute for Biophysical Chemistry, Gottingen, Federal Republic of Germany.</auth-address><titles><title>Fluorescence labeling and microscopy of DNA</title><secondary-title>Methods Cell Biol</secondary-title><alt-title>Methods in cell biology</alt-title></titles><periodical><full-title>Methods Cell Biol</full-title><abbr-1>Methods in cell biology</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Methods Cell Biol</full-title><abbr-1>Methods in cell biology</abbr-1></alt-periodical><pages>417-48</pages><volume>30</volume><edition>1989/01/01</edition><keywords><keyword>DNA/ ultrastructure</keyword><keyword>Fluorescent Antibody Technique</keyword><keyword>Fluorescent Dyes</keyword><keyword>Microscopy, Fluorescence/ methods</keyword><keyword>Staining and Labeling</keyword></keywords><dates><year>1989</year></dates><isbn>0091-679X (Print)&#xD;0091-679X (Linking)</isbn><accession-num>2467179</accession-num><urls></urls><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[253].

Рисунок 2.3.

Флуоресцентные красители использованные в работе. (А) Йодид пропидия (PI). (Б) 5-бромдезоксиуридин (БДУ).

Для определения доли мертвых клеток клетки инкубировали с 1 мкМ PI (Invitrogen, Germany) в течение 3 мин в темноте при комнатной температуре (tкомн) и затем анализировали на проточном цитометре. Данные обрабатывали в программе Cell Quest Pro (BD, США) и рассчитывали среднее значение интенсивности флуоресценции в Microsoft Exel (Microsoft, США).

2.4.3. Анализ клеточного циклаРаспределение клеток по фазам клеточного цикла измеряли по интенсивности свечения PI (Рис. 2.3.А). PI связывается с ДНК пропорционально его количеству, то есть, чем выше содержание ДНК, тем интенсивнее флуоресценция PI. Количество ДНК в разных фазах клеточного цикла неодинаково. G0 и G1 фазы характеризуются диплоидным набором хромосом – 2n, где n – это количество хромосом, а 2 обозначает, что каждая хромосома содержит только две хроматиды. Во время S фазы происходит удвоение хроматид в каждой хромосоме, которое завершается к началу G2 фазы, поэтому набор хромосом клеток в G2 фазе составляет 4n. Клетки, содержащие >2n, но <4n хромосом, относятся к S фазе (Рис. 2.4). Иногда G1 пику предшествует sub-G1 пик, который отражает количество апоптотических клеток. Фрагментация ДНК под действием эндонуклеаз при апоптозе приводит к образованию большого количества коротких ДНК фрагментов. Часть ДНК фрагментов теряется при подготовке проб, приводя к снижению внутриклеточного количества ДНК, которое в апоптотических клетках составляет <2n, что отражается в появлении sub-G1 пика.

209551270Рисунок 2.4. Пример анализа клеточного цикла согласно содержанию ДНК. См. пояснения в тексте.

Для анализа клеточного цикла клетки фиксировали в 70% этаноле в течение 12 ч при - 4оС. Фиксированные клетки отмывали от этанола и инкубировали 30 мин с 1 мг/мл РНКазы (Invitrogen, Германия), затем 60 мин с 35 мкг/мл PI (Invitrogen, Германия) в темноте при tкомн. Данные обрабатывали с помощью программы ModFit LTTM (BD, США).

2.4.4. Двухпараметрический анализ клеточного циклаДля двухпараметрического анализа клеточного цикла был использован маркер клеток в S фазе – 5-бромдезоксиуридин (БДУ) (Рис. 2.3.Б) PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5NZW5vbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDM8L1llYXI+PFJl

Y051bT45MzwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD5bMTcwLCAyNTRdPC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVj

b3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjkzPC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVO

IiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj45Mzwva2V5Pjwv

Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlw

ZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+TWVub24sIFMuIEcuPC9hdXRob3I+PGF1

dGhvcj5TYXJzb3VyLCBFLiBILjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+U3BpdHosIEQuIFIuPC9hdXRob3I+

PGF1dGhvcj5IaWdhc2hpa3VibywgUi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlN0dXJtLCBNLjwvYXV0aG9y

PjxhdXRob3I+WmhhbmcsIEguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Hb3N3YW1pLCBQLiBDLjwvYXV0aG9y

PjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkZyZWUgUmFkaWNhbCBhbmQg

UmFkaWF0aW9uIEJpb2xvZ3kgUHJvZ3JhbSwgRGVwYXJ0bWVudCBvZiBSYWRpYXRpb24gT25jb2xv

Z3ksIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgSW93YSwgSW93YSBDaXR5IDUyMjQyLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJl

c3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+UmVkb3ggcmVndWxhdGlvbiBvZiB0aGUgRzEgdG8gUyBwaGFzZSB0

cmFuc2l0aW9uIGluIHRoZSBtb3VzZSBlbWJyeW8gZmlicm9ibGFzdCBjZWxsIGN5Y2xlPC90aXRs

ZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxl

PkNhbmNlciByZXNlYXJjaDwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRp

dGxlPkNhbmNlciBSZXM8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5DYW5jZXIgcmVzZWFyY2g8L2FiYnIt

MT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L2Z1

bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5DYW5jZXIgcmVzZWFyY2g8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2Fs

PjxwYWdlcz4yMTA5LTE3PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjYzPC92b2x1bWU+PG51bWJlcj45PC9udW1i

ZXI+PGVkaXRpb24+MjAwMy8wNS8wMzwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QWNldHls

Y3lzdGVpbmUvcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+QW50aW94aWRhbnRzL3BoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxs

IEN5Y2xlIFByb3RlaW5zL2FudGFnb25pc3RzICZhbXA7IGluaGliaXRvcnMvbWV0YWJvbGlzbTwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5FbWJyeW8sIE1hbW1hbGlhbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GaWJy

b2JsYXN0cy8gY3l0b2xvZ3kvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GbG93IEN5dG9t

ZXRyeTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HMSBQaGFzZS9kcnVnIGVmZmVjdHMvIHBoeXNpb2xvZ3k8

L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWljZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5PeGlkYXRpb24tUmVkdWN0

aW9uPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlMgUGhhc2UvZHJ1ZyBlZmZlY3RzLyBwaHlzaW9sb2d5PC9r

ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlNpZ25hbCBUcmFuc2R1Y3Rpb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzL3BoeXNpb2xv

Z3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+VHVtb3IgU3VwcHJlc3NvciBQcm90ZWluIHA1My9waHlzaW9s

b2d5PC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDM8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRl

cz48ZGF0ZT5NYXkgMTwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMDgtNTQ3MiAo

UHJpbnQpJiN4RDswMDA4LTU0NzIgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjEyNzI3

ODI3PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVy

Pk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwv

cmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPlNhcnNvdXI8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA1PC9Z

ZWFyPjxSZWNOdW0+NjA8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjYwPC9yZWMtbnVtYmVy

Pjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1

YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj42MDwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJK

b3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRo

b3I+U2Fyc291ciwgRS4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkFnYXJ3YWwsIE0uPC9hdXRob3I+PGF1

dGhvcj5QYW5kaXRhLCBULiBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+T2JlcmxleSwgTC4gVy48L2F1dGhv

cj48YXV0aG9yPkdvc3dhbWksIFAuIEMuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3Jz

PjxhdXRoLWFkZHJlc3M+RnJlZSBSYWRpY2FsIGFuZCBSYWRpYXRpb24gQmlvbG9neSBQcm9ncmFt

LCBEZXBhcnRtZW50IG9mIFJhZGlhdGlvbiBPbmNvbG9neSwgdGhlIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgSW93

YSwgSW93YSBDaXR5LCBJb3dhIDUyMjQyLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0

bGU+TWFuZ2FuZXNlIHN1cGVyb3hpZGUgZGlzbXV0YXNlIHByb3RlY3RzIHRoZSBwcm9saWZlcmF0

aXZlIGNhcGFjaXR5IG9mIGNvbmZsdWVudCBub3JtYWwgaHVtYW4gZmlicm9ibGFzdHM8L3RpdGxl

PjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+SiBCaW9sIENoZW08L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxl

PlRoZSBKb3VybmFsIG9mIGJpb2xvZ2ljYWwgY2hlbWlzdHJ5PC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+

PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+SiBCaW9sIENoZW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5U

aGUgSm91cm5hbCBvZiBiaW9sb2dpY2FsIGNoZW1pc3RyeTwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48

YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+SiBCaW9sIENoZW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnIt

MT5UaGUgSm91cm5hbCBvZiBiaW9sb2dpY2FsIGNoZW1pc3RyeTwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlv

ZGljYWw+PHBhZ2VzPjE4MDMzLTQxPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjI4MDwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+

MTg8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDA1LzAzLzA0PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29y

ZD5DZWxsIEN5Y2xlLyBwaHlzaW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgTGluZSwgVHJh

bnNmb3JtZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBQcm9saWZlcmF0aW9uPC9rZXl3b3JkPjxr

ZXl3b3JkPkN5dG9wcm90ZWN0aW9uLyBwaHlzaW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZpYnJv

Ymxhc3RzLyBjeXRvbG9neS8gZW56eW1vbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HMCBQaGFzZS9w

aHlzaW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkcxIFBoYXNlL3BoeXNpb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlMgUGhhc2UvcGh5c2lvbG9neTwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5TdXBlcm94aWRlIERpc211dGFzZS9iaW9zeW50aGVzaXMvZ2VuZXRpY3Mv

IHBoeXNpb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAwNTwveWVhcj48

cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPk1heSA2PC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MDAy

MS05MjU4IChQcmludCkmI3hEOzAwMjEtOTI1OCAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1u

dW0+MTU3NDM3NTY8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291

cmNlLW51bT4xMC4xMDc0L2piYy5NNTAxOTM5MjAwPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48

cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxs

YW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5NZW5vbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDM8L1llYXI+PFJl

Y051bT45MzwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD5bMTcwLCAyNTRdPC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVj

b3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjkzPC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVO

IiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj45Mzwva2V5Pjwv

Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlw

ZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+TWVub24sIFMuIEcuPC9hdXRob3I+PGF1

dGhvcj5TYXJzb3VyLCBFLiBILjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+U3BpdHosIEQuIFIuPC9hdXRob3I+

PGF1dGhvcj5IaWdhc2hpa3VibywgUi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlN0dXJtLCBNLjwvYXV0aG9y

PjxhdXRob3I+WmhhbmcsIEguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Hb3N3YW1pLCBQLiBDLjwvYXV0aG9y

PjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkZyZWUgUmFkaWNhbCBhbmQg

UmFkaWF0aW9uIEJpb2xvZ3kgUHJvZ3JhbSwgRGVwYXJ0bWVudCBvZiBSYWRpYXRpb24gT25jb2xv

Z3ksIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgSW93YSwgSW93YSBDaXR5IDUyMjQyLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJl

c3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+UmVkb3ggcmVndWxhdGlvbiBvZiB0aGUgRzEgdG8gUyBwaGFzZSB0

cmFuc2l0aW9uIGluIHRoZSBtb3VzZSBlbWJyeW8gZmlicm9ibGFzdCBjZWxsIGN5Y2xlPC90aXRs

ZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxl

PkNhbmNlciByZXNlYXJjaDwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRp

dGxlPkNhbmNlciBSZXM8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5DYW5jZXIgcmVzZWFyY2g8L2FiYnIt

MT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L2Z1

bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5DYW5jZXIgcmVzZWFyY2g8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2Fs

PjxwYWdlcz4yMTA5LTE3PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjYzPC92b2x1bWU+PG51bWJlcj45PC9udW1i

ZXI+PGVkaXRpb24+MjAwMy8wNS8wMzwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QWNldHls

Y3lzdGVpbmUvcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+QW50aW94aWRhbnRzL3BoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxs

IEN5Y2xlIFByb3RlaW5zL2FudGFnb25pc3RzICZhbXA7IGluaGliaXRvcnMvbWV0YWJvbGlzbTwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5FbWJyeW8sIE1hbW1hbGlhbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GaWJy

b2JsYXN0cy8gY3l0b2xvZ3kvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GbG93IEN5dG9t

ZXRyeTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HMSBQaGFzZS9kcnVnIGVmZmVjdHMvIHBoeXNpb2xvZ3k8

L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWljZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5PeGlkYXRpb24tUmVkdWN0

aW9uPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlMgUGhhc2UvZHJ1ZyBlZmZlY3RzLyBwaHlzaW9sb2d5PC9r

ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlNpZ25hbCBUcmFuc2R1Y3Rpb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzL3BoeXNpb2xv

Z3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+VHVtb3IgU3VwcHJlc3NvciBQcm90ZWluIHA1My9waHlzaW9s

b2d5PC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDM8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRl

cz48ZGF0ZT5NYXkgMTwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMDgtNTQ3MiAo

UHJpbnQpJiN4RDswMDA4LTU0NzIgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjEyNzI3

ODI3PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVy

Pk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwv

cmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPlNhcnNvdXI8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA1PC9Z

ZWFyPjxSZWNOdW0+NjA8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjYwPC9yZWMtbnVtYmVy

Pjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1

YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj42MDwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJK

b3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRo

b3I+U2Fyc291ciwgRS4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkFnYXJ3YWwsIE0uPC9hdXRob3I+PGF1

dGhvcj5QYW5kaXRhLCBULiBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+T2JlcmxleSwgTC4gVy48L2F1dGhv

cj48YXV0aG9yPkdvc3dhbWksIFAuIEMuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3Jz

PjxhdXRoLWFkZHJlc3M+RnJlZSBSYWRpY2FsIGFuZCBSYWRpYXRpb24gQmlvbG9neSBQcm9ncmFt

LCBEZXBhcnRtZW50IG9mIFJhZGlhdGlvbiBPbmNvbG9neSwgdGhlIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgSW93

YSwgSW93YSBDaXR5LCBJb3dhIDUyMjQyLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0

bGU+TWFuZ2FuZXNlIHN1cGVyb3hpZGUgZGlzbXV0YXNlIHByb3RlY3RzIHRoZSBwcm9saWZlcmF0

aXZlIGNhcGFjaXR5IG9mIGNvbmZsdWVudCBub3JtYWwgaHVtYW4gZmlicm9ibGFzdHM8L3RpdGxl

PjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+SiBCaW9sIENoZW08L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxl

PlRoZSBKb3VybmFsIG9mIGJpb2xvZ2ljYWwgY2hlbWlzdHJ5PC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+

PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+SiBCaW9sIENoZW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5U

aGUgSm91cm5hbCBvZiBiaW9sb2dpY2FsIGNoZW1pc3RyeTwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48

YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+SiBCaW9sIENoZW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnIt

MT5UaGUgSm91cm5hbCBvZiBiaW9sb2dpY2FsIGNoZW1pc3RyeTwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlv

ZGljYWw+PHBhZ2VzPjE4MDMzLTQxPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjI4MDwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+

MTg8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDA1LzAzLzA0PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29y

ZD5DZWxsIEN5Y2xlLyBwaHlzaW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgTGluZSwgVHJh

bnNmb3JtZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBQcm9saWZlcmF0aW9uPC9rZXl3b3JkPjxr

ZXl3b3JkPkN5dG9wcm90ZWN0aW9uLyBwaHlzaW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZpYnJv

Ymxhc3RzLyBjeXRvbG9neS8gZW56eW1vbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HMCBQaGFzZS9w

aHlzaW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkcxIFBoYXNlL3BoeXNpb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlMgUGhhc2UvcGh5c2lvbG9neTwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5TdXBlcm94aWRlIERpc211dGFzZS9iaW9zeW50aGVzaXMvZ2VuZXRpY3Mv

IHBoeXNpb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAwNTwveWVhcj48

cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPk1heSA2PC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MDAy

MS05MjU4IChQcmludCkmI3hEOzAwMjEtOTI1OCAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1u

dW0+MTU3NDM3NTY8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291

cmNlLW51bT4xMC4xMDc0L2piYy5NNTAxOTM5MjAwPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48

cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxs

YW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+

ADDIN EN.CITE.DATA [170, 254]. БДУ представляет собой аналог нуклеотида тимидина и включается в ДНК во время репликации, то есть в S фазе. Клетки инкубировали 30 мин с 5-бромдезоксиуридином (БДУ) (37оС) и фиксировали в 70% этаноле в течение 12 ч при - 4оС. Фиксированные клетки инкубировали 30 мин в 0.4 мг/мл пепсина, приготовленном на 2 N HCl, и нейтрализовали в 0.1 M боратном буфере. Пробы центрифугировали (1500 об/мин, 5 мин при 4оС), осадок инкубировали 1 ч с мышиными антителами к БДУ (1:10, BD, США) и 1 ч с антимышиными козьими флуоресцеин изотиоцианат (ФИТЦ)-коньюгированными антителами (1:10, BD, США). Далее клетки инкубировали с РНКазой и PI (см. предыдущий пункт). Данные обрабатывали в программе FlowJo v8.8.7.

2.5. ИммуноблоттингДля выделения белков клетки разрушали с помощью ультразвука в лизирующем буфере, содержащем фосфатный буфер (pH 7.8,) ингибитор фосфатаз (PhosSTOP, Roche, США), коктейль ингибиторов протеаз (Sigma, США), 2% NP-40 и ДНКазу (0,01 ед/мкл, Zimo Research Corp., США). Лизаты центрифугировали, для Иммуноблоттинга использовали супернатант.

Белки разделяли в 12% полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия по Леммли ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Laemmli</Author><Year>1970</Year><RecNum>239</RecNum><DisplayText>[255]</DisplayText><record><rec-number>239</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">239</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Laemmli, U. K.</author></authors></contributors><titles><title>Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4</title><secondary-title>Nature</secondary-title><alt-title>Nature</alt-title></titles><periodical><full-title>Nature</full-title><abbr-1>Nature</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Nature</full-title><abbr-1>Nature</abbr-1></alt-periodical><pages>680-5</pages><volume>227</volume><number>5259</number><edition>1970/08/15</edition><keywords><keyword>Autoradiography</keyword><keyword>Carbon Isotopes</keyword><keyword>Coliphages/ metabolism</keyword><keyword>Electrophoresis, Disc</keyword><keyword>Genes</keyword><keyword>Genetics, Microbial</keyword><keyword>Kinetics</keyword><keyword>Viral Proteins/ metabolism</keyword></keywords><dates><year>1970</year><pub-dates><date>Aug 15</date></pub-dates></dates><isbn>0028-0836 (Print)&#xD;0028-0836 (Linking)</isbn><accession-num>5432063</accession-num><urls></urls><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[255] и переносили с помощью полусухого электротранспорта на нитроцеллюлозную мембрану (BioRad, США). Места неспецифического связывания 1 ч блокировали в 5% молоке. Мембраны инкубировали с антителами против MnСОД (1:1000, Millipore, США), циклина B1 (1:1000, BD, США), НАДФН (1:500, BD, США) и актина (1:1000, Millipore, США). В качестве вторичных антител были использованы: меченные пероксидазой хрена антимышиные овечьи антитела (1:5000, GE Healthcare, США) и антикроличьи ослиные антитела (1:10,000, GE Healthcare, США). Иммунореактивные полоски визуализировали с помощью набора Pierce ECL 2 Western Blotting Substrate (Thermo Scientific, США) согласно инструкции разработчика и детектировали хемилюминисценцию с помощью Typhoon FLA 7000 (General Electric, США). Насыщенность полос анализировали в программе ImageJ (NIH, США). Уровень актина и НАДФН использовали для коррекции загрузки белка.

2.6. Определение активности MnСОДБелки выделяли по методу, описанному в предыдущем разделе (2.5), и разделяли с помощью электрофореза в 12,5% полиакриламидном геле без додецилсульфата по методу предложенному Weydert et al. PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5XZXlkZXJ0PC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAwMzwvWWVhcj48

UmVjTnVtPjI0MDwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD5bNjYsIDI1Nl08L0Rpc3BsYXlUZXh0Pjxy

ZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+MjQwPC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9

IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj4yNDA8L2tl

eT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVm

LXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPldleWRlcnQsIEMuIEouPC9hdXRo

b3I+PGF1dGhvcj5TbWl0aCwgQi4gQi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlh1LCBMLjwvYXV0aG9yPjxh

dXRob3I+S3JlZ2VsLCBLLiBDLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Uml0Y2hpZSwgSi4gTS48L2F1dGhv

cj48YXV0aG9yPkRhdmlzLCBDLiBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+T2JlcmxleSwgTC4gVy48L2F1

dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5GcmVlIFJhZGljYWwg

YW5kIFJhZGlhdGlvbiBCaW9sb2d5IFByb2dyYW0sIERlcGFydG1lbnQgb2YgUmFkaWF0aW9uIE9u

Y29sb2d5LCBSb3kgSi4gYW5kIEx1Y2lsbGUgQS4gQ2FydmVyIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNpbmUg

YW5kIEhvbGRlbiBDb21wcmVoZW5zaXZlIENhbmNlciBDZW50ZXIsIFRoZSBVbml2ZXJzaXR5IG9m

IElvd2EsIElvd2EgQ2l0eSwgSUEgNTIyNDIsIFVTQS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0

aXRsZT5JbmhpYml0aW9uIG9mIG9yYWwgY2FuY2VyIGNlbGwgZ3Jvd3RoIGJ5IGFkZW5vdmlydXNN

blNPRCBwbHVzIEJDTlUgdHJlYXRtZW50PC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkZyZWUgUmFk

aWMgQmlvbCBNZWQ8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkZyZWUgcmFkaWNhbCBiaW9s

b2d5ICZhbXA7IG1lZGljaW5lPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwt

dGl0bGU+RnJlZSBSYWRpYyBCaW9sIE1lZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkZyZWUgcmFkaWNh

bCBiaW9sb2d5ICZhbXA7IG1lZGljaW5lPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9k

aWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5GcmVlIFJhZGljIEJpb2wgTWVkPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+

RnJlZSByYWRpY2FsIGJpb2xvZ3kgJmFtcDsgbWVkaWNpbmU8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxwYWdlcz4zMTYtMjk8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+MzQ8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjM8L251

bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDAzLzAxLzI1PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BZGVu

b3ZpcmlkYWUvIGdlbmV0aWNzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+QW50aW94aWRhbnRzL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2FybXVzdGlu

ZS8gcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNhdGFsYXNlL2FudGFnb25pc3RzICZh

bXA7IGluaGliaXRvcnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2F0dGxlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PkNlbGwgRGl2aXNpb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgVHJhbnNm

b3JtYXRpb24sIE5lb3BsYXN0aWM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q29tYmluZWQgTW9kYWxpdHkg

VGhlcmFweTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DcmljZXRpbmFlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdl

bmV0aWMgVGhlcmFweTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

TW91dGggTmVvcGxhc21zLyBkcnVnIHRoZXJhcHkvIHBhdGhvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5TdXBlcm94aWRlIERpc211dGFzZS8gZ2VuZXRpY3MvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+VHVtb3IgQ2VsbHMsIEN1bHR1cmVkPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5

ZWFyPjIwMDM8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5GZWIgMTwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48

L2RhdGVzPjxpc2JuPjA4OTEtNTg0OSAoUHJpbnQpJiN4RDswODkxLTU4NDkgKExpbmtpbmcpPC9p

c2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjEyNTQzMjQ3PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48

cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxs

YW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPlNhcnNv

dXI8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA4PC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+NTk8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxy

ZWMtbnVtYmVyPjU5PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1p

ZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj41OTwva2V5PjwvZm9yZWln

bi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29u

dHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+U2Fyc291ciwgRS4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9y

PlZlbmthdGFyYW1hbiwgUy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkthbGVuLCBBLiBMLjwvYXV0aG9yPjxh

dXRob3I+T2JlcmxleSwgTC4gVy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkdvc3dhbWksIFAuIEMuPC9hdXRo

b3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+RnJlZSBSYWRpY2FsIGFu

ZCBSYWRpYXRpb24gQmlvbG9neSBQcm9ncmFtLCBEZXBhcnRtZW50IG9mIFJhZGlhdGlvbiBPbmNv

bG9neSwgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBJb3dhLCBJb3dhIENpdHksIElBIDUyMjQyLCBVU0EuPC9hdXRo

LWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+TWFuZ2FuZXNlIHN1cGVyb3hpZGUgZGlzbXV0YXNlIGFj

dGl2aXR5IHJlZ3VsYXRlcyB0cmFuc2l0aW9ucyBiZXR3ZWVuIHF1aWVzY2VudCBhbmQgcHJvbGlm

ZXJhdGl2ZSBncm93dGg8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+QWdpbmcgQ2VsbDwvc2Vjb25k

YXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+QWdpbmcgY2VsbDwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJp

b2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkFnaW5nIENlbGw8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BZ2luZyBj

ZWxsPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BZ2lu

ZyBDZWxsPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QWdpbmcgY2VsbDwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlv

ZGljYWw+PHBhZ2VzPjQwNS0xNzwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT43PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4zPC9u

dW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAwOC8wMy8xMjwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+Q2Vs

bCBQcm9saWZlcmF0aW9uPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGxzLCBDdWx0dXJlZDwva2V5d29y

ZD48a2V5d29yZD5DeWNsaW4gQi9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkN5Y2xpbiBC

MTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DeWNsaW4gRDEvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5GaWJyb2JsYXN0cy9jeXRvbG9neS9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFu

czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IeWRyb2dlbiBQZXJveGlkZS9hbmFseXNpczwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5SZWFjdGl2ZSBPeHlnZW4gU3BlY2llcy9hbmFseXNpcy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPlN1cGVyb3hpZGUgRGlzbXV0YXNlL2RlZmljaWVuY3kvIG1ldGFib2xpc208

L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U3VwZXJveGlkZXMvYW5hbHlzaXMvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29y

ZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDA4PC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+SnVu

PC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTQ3NC05NzI2IChFbGVjdHJvbmljKSYj

eEQ7MTQ3NC05NzE4IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4xODMzMTYxNzwvYWNj

ZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PGN1c3RvbTI+UE1DMjUzODk0NTwvY3VzdG9tMj48Y3Vz

dG9tNj5OaWhtczU5MzczPC9jdXN0b202PjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC4xMTEx

L2ouMTQ3NC05NzI2LjIwMDguMDAzODQueDwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90

ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3Vh

Z2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5XZXlkZXJ0PC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAwMzwvWWVhcj48

UmVjTnVtPjI0MDwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD5bNjYsIDI1Nl08L0Rpc3BsYXlUZXh0Pjxy

ZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+MjQwPC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9

IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj4yNDA8L2tl

eT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVm

LXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPldleWRlcnQsIEMuIEouPC9hdXRo

b3I+PGF1dGhvcj5TbWl0aCwgQi4gQi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlh1LCBMLjwvYXV0aG9yPjxh

dXRob3I+S3JlZ2VsLCBLLiBDLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Uml0Y2hpZSwgSi4gTS48L2F1dGhv

cj48YXV0aG9yPkRhdmlzLCBDLiBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+T2JlcmxleSwgTC4gVy48L2F1

dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5GcmVlIFJhZGljYWwg

YW5kIFJhZGlhdGlvbiBCaW9sb2d5IFByb2dyYW0sIERlcGFydG1lbnQgb2YgUmFkaWF0aW9uIE9u

Y29sb2d5LCBSb3kgSi4gYW5kIEx1Y2lsbGUgQS4gQ2FydmVyIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNpbmUg

YW5kIEhvbGRlbiBDb21wcmVoZW5zaXZlIENhbmNlciBDZW50ZXIsIFRoZSBVbml2ZXJzaXR5IG9m

IElvd2EsIElvd2EgQ2l0eSwgSUEgNTIyNDIsIFVTQS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0

aXRsZT5JbmhpYml0aW9uIG9mIG9yYWwgY2FuY2VyIGNlbGwgZ3Jvd3RoIGJ5IGFkZW5vdmlydXNN

blNPRCBwbHVzIEJDTlUgdHJlYXRtZW50PC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkZyZWUgUmFk

aWMgQmlvbCBNZWQ8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkZyZWUgcmFkaWNhbCBiaW9s

b2d5ICZhbXA7IG1lZGljaW5lPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwt

dGl0bGU+RnJlZSBSYWRpYyBCaW9sIE1lZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkZyZWUgcmFkaWNh

bCBiaW9sb2d5ICZhbXA7IG1lZGljaW5lPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9k

aWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5GcmVlIFJhZGljIEJpb2wgTWVkPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+

RnJlZSByYWRpY2FsIGJpb2xvZ3kgJmFtcDsgbWVkaWNpbmU8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxwYWdlcz4zMTYtMjk8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+MzQ8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjM8L251

bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDAzLzAxLzI1PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BZGVu

b3ZpcmlkYWUvIGdlbmV0aWNzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+QW50aW94aWRhbnRzL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2FybXVzdGlu

ZS8gcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNhdGFsYXNlL2FudGFnb25pc3RzICZh

bXA7IGluaGliaXRvcnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2F0dGxlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PkNlbGwgRGl2aXNpb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgVHJhbnNm

b3JtYXRpb24sIE5lb3BsYXN0aWM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q29tYmluZWQgTW9kYWxpdHkg

VGhlcmFweTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DcmljZXRpbmFlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdl

bmV0aWMgVGhlcmFweTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

TW91dGggTmVvcGxhc21zLyBkcnVnIHRoZXJhcHkvIHBhdGhvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5TdXBlcm94aWRlIERpc211dGFzZS8gZ2VuZXRpY3MvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+VHVtb3IgQ2VsbHMsIEN1bHR1cmVkPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5

ZWFyPjIwMDM8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5GZWIgMTwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48

L2RhdGVzPjxpc2JuPjA4OTEtNTg0OSAoUHJpbnQpJiN4RDswODkxLTU4NDkgKExpbmtpbmcpPC9p

c2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjEyNTQzMjQ3PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48

cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxs

YW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPlNhcnNv

dXI8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA4PC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+NTk8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxy

ZWMtbnVtYmVyPjU5PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1p

ZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj41OTwva2V5PjwvZm9yZWln

bi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29u

dHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+U2Fyc291ciwgRS4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9y

PlZlbmthdGFyYW1hbiwgUy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkthbGVuLCBBLiBMLjwvYXV0aG9yPjxh

dXRob3I+T2JlcmxleSwgTC4gVy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkdvc3dhbWksIFAuIEMuPC9hdXRo

b3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+RnJlZSBSYWRpY2FsIGFu

ZCBSYWRpYXRpb24gQmlvbG9neSBQcm9ncmFtLCBEZXBhcnRtZW50IG9mIFJhZGlhdGlvbiBPbmNv

bG9neSwgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBJb3dhLCBJb3dhIENpdHksIElBIDUyMjQyLCBVU0EuPC9hdXRo

LWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+TWFuZ2FuZXNlIHN1cGVyb3hpZGUgZGlzbXV0YXNlIGFj

dGl2aXR5IHJlZ3VsYXRlcyB0cmFuc2l0aW9ucyBiZXR3ZWVuIHF1aWVzY2VudCBhbmQgcHJvbGlm

ZXJhdGl2ZSBncm93dGg8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+QWdpbmcgQ2VsbDwvc2Vjb25k

YXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+QWdpbmcgY2VsbDwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJp

b2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkFnaW5nIENlbGw8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BZ2luZyBj

ZWxsPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BZ2lu

ZyBDZWxsPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QWdpbmcgY2VsbDwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlv

ZGljYWw+PHBhZ2VzPjQwNS0xNzwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT43PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4zPC9u

dW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAwOC8wMy8xMjwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+Q2Vs



Pages:     | 1 |   ...   | 11 | 12 || 14 | 15 |   ...   | 17 |
Похожие работы:

«Вопросы к экзамену по курсу "Ландшафтоведение" для студентов заочной формы обучения специальности 1-33 01 02 "Геоэкология", 1-31 02 01 "География" 2015/2016 учебный год Объект, предмет, цель, задачи ландшафтоведения Ландшафтная сфера и закономерности ее ра...»

«УДК 33:66 Экономическая эффективность плазмохимического метода переработки промышленных и бытовых отходов В.Ю. Рогов, А.В. Зарецкий, Ж.И. Лобанова, М.А. Макаров Национальный исследовательский Иркутский государственный технический университет, 664074, г. Иркутск, ул. Лермонтова, 83. С каждым днем становится все актуальней...»

«Б.12.2. Взрывные работы на открытых горных разработках и специальные взрывные работы Тема 1 1. Каким федеральным органом исполнительной власти осуществляется лицензирование деятельности, связанной с обращением взрывчатых материалов промышленног...»

«Статья СББЖ Зеленоград 02.2016г Диастаза меда – что это такое и "с чем её едят"? Попытаемся разобраться, что это за показатель, и что он отражает. Как известно, мёд — это продукт переработки пчёлами нектара цветочных растений. В ходе превращения нектара в мед пчелы обогаща...»

«Вопросы к зачету по курсу "Природное наследие" Наследие как феномен. Основные признаки наследия. Основные категории наследия: природное, культурное и природно-культурное, нематериальное культу...»

«Утверждаю Проректор по учебной работе, д.м.н., проф. ЦыбусовС.Н._ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ ДЛЯ ЛЕЧЕБНОГО ФАКУЛЬТЕТАУЧЕБНОГО ГОДА Строение и функции белков и аминокислот Биологические функции белков. Классификация белков: пр...»

«Зачетная работа по теме "Мировое хозяйство" Часть А (На каждый вопрос – один правильный ответ) Что наиболее характерно для эпохи НТР? А. увеличение работающих в промышленности; Б. увеличение доли тяжелой промышленности в хозяйстве; В. увеличени...»

«Олимпиадные задания по биологии 7 класс (2015-2016 уч.год) Часть А Вам предлагаются тестовые задания, требующие выбора только одного ответа. Максимальное количество баллов, которое можно набрать –...»

«Список абитуриентов, рекомендованных к зачислению в магистратуру на Географический факультет МГУ имени М.В.Ломоносова№ ФИО НАПРАВЛЕНИЕ1 АВАКОВ АРСЕНИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ ГЕОГРАФИЯ2 АЛЕКСЕЕВА АННА АРТЕМОВНА ГИДРОМЕТЕОРОЛОГИЯ3 АЛОВ И...»

«ЎЗБЕКИСТОН РЕСПУБЛИКАСИ ОЛИЙ ВА ЎРТА МАХСУС ТАЪЛИМ ВАЗИРЛИГИ Руйхатга олинди № 201 йил“_” Ўзбекистон Республикаси Олий ва ўрта махсус таълим вазирининг 201 йил “” _даги “”-сонли буйруи билан тасдиланганЭКОЛОГИЯ фанининг ЎУВ ДАСТУРИ Барча бакалавр таълим йўналишлари учун Тошкент-2011 Экология фанинин...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Московский государственный гуманитарный университет имени М.А. Шолохова Выпускная квалификационная работа Студента 2 курса очного отделения факультета экологии и естественных наук магистерской программы "Общая биология" Резенова Михаила Владимировича на тему "Технология э...»

«ГАОУ Брянский областной центр оценки качества образования Контрольно-измерительные материалы для аттестации педагогических работников Брянской области на первую и высшую категории Биология Демонстрационный вариант г. Брянск Тест по биологии Демонстрационный вариант Инструкция по выполнению работы На выполнение экзаменацион...»

«СТРАТЕГИЧЕСКАЯ ПРОГРАММА ИССЛЕДОВАНИЙТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ПЛАТФОРМА"МАЛАЯ РАСПРЕДЕЛЕННАЯ ЭНЕРГЕТИКА" Москва, 2012СОДЕРЖАНИЕВВЕДЕНИЕ1. ТЕНДЕНЦИИ РАЗВИТИЯ РЫНКА И ТЕХНОЛОГИЙ В СФЕРЕ МАЛОЙ ЭНЕРГЕТИКИ 1.1. Законодательное обеспечение платформы 1.2. Оценка те...»

«В. Э. Кутырло1, Г. Д. Стрельцова2, В. П. Самодуров3 1 ОАО "Белгорхимпром" 2 Государственное предприятие "БелНИГРИ" 3 Белорусский государственный университетВТОРИЧНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОРОД ФОСФОРИТОНОСНОЙ ТОЛЩИ УЧАСТКА ЛА ЛИНДА МЕСТОРОЖДЕНИЯ ФОСФАТНЫХ ПОРОД НАВАЙ (ВЕНЕСУЭЛА) Фосфатные породы верхнем...»

«Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение средняя общеобразовательная школа с.Порез Унинского района Кировской области Имени Г.Ф.Шулятьева Проект "Цветочная клумба" дошкольные разновозрастные группы. 2013 г. Проект "Цветочная клумба" Цель проекта• Познакомить детей с цветами зе...»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования"КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГ...»

«Пояснительная записка Рабочая программа по биологии для 5 класса составлена на основе федерального государственного образовательного стандарта, учебного плана, примерной программы основного...»

«МОСКОВСКИЙ ИНСТИТУТ ЭЛЕКТРОНИКИ И МАТЕМАТИКИ НИУ ВШЭ Кафедра информационных технологий и автоматизированных системПОЯСНИТЕЛЬНАЯ ЗАПИСКА к дипломному проекту На тему: Оценка эффективности выделенных полос наземного городского пассажирско...»

«19.12.2014 EN Official Journal of the European Union L 365/97 ИСПОЛНИТЕЛЬНЫЙ РЕГЛАМЕНТ КОМИССИИ (ЕС) No 1358/2014 от 18 декабря 2014 года, вносящий изменения в Регламент (EC) No 889/2008, устанавли...»

«Классификация наук по предмету исследования По предмету исследования все науки делятся на естественные, гуманитарные и технические. Естественные науки изучают явления, процессы и объекты материального мира. Этот мир иногда называетс...»

«Волченко Н.В., Соколова И.И., Назарян Р.С.ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОСТОЯНИЯ ТКАНЕЙ ПАРОДОНТАУ ШКОЛЬНИКОВ 9-16 ЛЕТ С ПОМОЩЬЮ ИНДЕКСА РМА Харьковский национальный медицинский университет, Украина Актуальность. Здоровье нации...»

«Приложение №. к договору № от Место для ввода даты.г. Требования в области охраны труда, промышленной безопасности и экологии Общество с ограниченной ответственностью "СИБУР Тольятти" / Акционерное общество "Тольяттисинтез" (ОГРН ), выступающее в рамках Договора к...»

«олимпиада школьников "Шаг в будущее" Научно-образовательное соревнование "Шаг в будущее, Москва" Регистрационный номер: ШМ0358 Энергетика и экология Промышленная экология Системы активного гашения шума машин Автор: Мартынов Александр Александрович ГБОУ № 1799 "Экополис", 11 класс Научный руководитель: Комкин Александр Иванович...»

«ЙЕЛ ЖЫНЫС АЗАЛАРЫНЫ ЖАСА БАЙЛАНЫСТЫ ЕРЕКШЕЛІКТЕРІНІ КЛИНИКАЛЫ АНАТОМИЯСЫ Ахмад Н.С., Сейфульдинова М.А., Акжолова Н.А. С.Ж. Асфендияров атындаы аза лтты Медицина университеті Жынысты жетілу кезеі (puberty (лат. "pube...»

«Аннотация проекта Шифр: 2016-03.01-09-033-Ф-30.002 "Обновление содержания и технологий сопровождения образовательных программ для организаций, осуществляющих отдых детей и их оздоровление" Программа: Федеральна...»

«ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБАПО ЭКОЛОГИЧЕСКОМУ, ТЕХНОЛОГИЧЕСКОМУ И АТОМНОМУ НАДЗОРУ (РОСТЕХНАДЗОР)ПРИКАЗ № _ Москва О внесении изменений в Административный регламент Федеральной службы по экологическому, технологическому и атомному надзору по предоставлению госу...»

«План мероприятий в рамках проведения Года экологии в муниципальных образовательных учреждениях городского округа Самара 2017г. № Наименование мероприятий Сроки проведения Ответственные Информационно-организационные мероприятия Инфо...»

«Личная безопасность и свобода в техногенной системе (Personal security and freedom in technogenic system) Экология духа Уважаемые дамы и господа! Я хотел бы поговорить о тенденциях в развитии нашей цивилизации, которые лежат на поверхности, но в то же время остаются незамеченными, поскольку всячески замалчива...»

«Уважаемые родители! бережливо относитесь к энергоресурсам и воспитывайте бережливость у детей.Берегите землю, эти воды, каждую былиночку любя, берегите всех зверей внутри природы, убивайте лишь зверей внутри себя! К настоящему времени во всём мире произошло обострение экологической ситуации, во многом обусловленной увеличен...»








 
2017 www.li.i-docx.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные ресурсы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.